КАБЕЦИН табл. п/о плен. 500 мг №120

Состав Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит: 150 мг: активное вещество вспомогательные вещества Масса ядра таблетки 192,0 мг. Пленочная оболочка Состав пленочной оболочки: 500 мг: активное вещество вспомогательные вещества Масса ядра таблетки 653,0 мг. Пленочная оболочка: до получения таблетки, покрытой пленочной оболочкой, массой 680 мг. Состав пленочной оболочки: Лекарственная форма Описание Дозировка 150 мг Дозировка 500 мг Действие Фармакодинамика Капецитабин - производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, in vivo превращается в фторурацил (ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное воздействие ФУ на здоровые ткани организма. Соотношение концентраций ФУ в ткани опухоли и плазме -21,4 (диапазон от 3,9 до 59,9), соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме - 8,9 (диапазон от 3,0 до 25,8). Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли так же в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях. В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, колоректальным раком, шейки матки и яичников содержится более высокий уровень тимидинфосфорилазы, способной превращать 5-ДФУР (5-дезокси-5-фторуридин) в ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях. 5-10 Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридинтрифосфата (УТФ). Эта метаболическая ошибка нарушает процессинг РНК и синтез белка. Фармакокинетика Всасывание 2 max max 0- Распределение (связывание с белками) Исследование in vitro к плазме крови человека показало, что для капецитабина, 5-ДФЦТ, 5-ДФУР и ФУ связь с белками (главным образом, с альбумином) составляет 54%, 10%, 62% и 10%, соответственно. Метаболизм Первично метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся в основном в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы. 2 2 Выведение 1/2 2 После приема капецитабина внутрь его метаболиты выводятся главным образом почками. Большая часть (95%) принятой дозы капецитабина выводится почками. Выведение с калом минимально (2,6%). Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде. Комбинированная терапия max Фармакокинетика в особых группах пациентов Пол, наличие или отсутствие метастазов в печени до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) не оказывали статистически значимого эффекта на фармакокинетические свойства 5-ДФУР, ФУ и ФБАЛ. Больные с печеночной недостаточностью, обусловленной метастатическим поражением печени У пациентов с легкой и средней степенью нарушений функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения биоактивации и фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют. Больные с нарушением функции почек Результаты фармакокинетического исследования показывают, что при различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5-ДФУР - непосредственный предшественник ФУ (увеличение AUC на 35% при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ метаболит, не обладающий аптипролиферативной активностью, 5-ДФУР непосредственный предшественник ФУ. Больные пожилого возраста Возраст не влияет на фармакокинетику 5-ДФУР и ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась с возрастом (увеличение возраста больных на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек. Раса Фармакокинетика капецитабина у пациентов негроидной расы не отличается от таковой у пациентов европеоидной расы. Показания к применению Рак молочной железы - Комбинированная терапия с доцетакселом местнораспространенного или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда, - монотерапия местнораспространенного или метастатического рака молочной железы резистентного к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда или при наличии противопоказаний к ним. Колоректальный рак - Адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения, - терапия метастатического колоректального рака. Рак желудка Противопоказания - Гиперчувствительность к капецитабину или любым другим компонентам препарата, - гиперчувствительность к фторурацилу или при зарегистрированных случаях развития неожиданных или тяжелых побочных реакций на лечение производными фторпиримидина в анамнезе, - установленный дефицит ДПД (дигидропиримидиндегидрогеназы), как и для других фторпиримидинов, - одновременный прием соривудина или его структурных аналогов типа бривудина, - тяжелая печеночная недостаточность, - тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин), - тяжелая лейкопения, 9 9 - при наличии противопоказаний к одному из препаратов комбинированной терапии его не следует использовать, - беременность и период кормления грудью, - детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены). Применение при беременности и кормлении грудью Противопоказано применение капецитабина при беременности и в период грудного вскармливания. Побочные действия Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (1/10), часто (1/100 и <,1/10), нечасто (1/1000 и <,1/100), редко (1/10000 и <,1/1000), очень редко (<,1/10000, включая отдельные случаи). Приведенные ниже нежелательные реакции перечислены в порядке клинической значимости. Наиболее часто встречающимися и/или клинически значимыми нежелательными реакциями в ходе терапии препаратом Кабецин были нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, боли в животе, стоматит), ладонноподошвенный синдром, повышенная утомляемость, сонливость, астения, анорексия, кардиотоксичность, нарушение функции почек, тромбозы/эмболии. Монотерапия препаратом Кабецин Инфекционные и паразитарные заболевания Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: Нарушения со стороны иммунной системы Нарушения со стороны обмена веществ и питания Нарушения психики Нарушения со стороны нервной системы Нарушения со стороны органа зрения Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения Нарушения со стороны сердца Нарушения со стороны сосудо Нарушение со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Общие расстройства и нарушения в месте введения Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований Следующие нежелательные реакции являются проявлениями токсичности, известными для терапии фторпиримидинами, сообщалось, по крайней мере, о косвенной связи между развитием таких реакций и применением капецитабина у менее чем 5% пациентов, участвовавших в 7 завершнных клинических исследованиях (N=949): нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы нарушения со стороны нервной системы инфекционные и паразитарные заболевания нарушения со стороны крови и лимфатической системы нарушения со стороны кожи и подкожных тканей нарушения со стороны органов зрения нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нарушения со костно-мышечной и соединительной ткани общие расстройства и нарушения в месте введения Применение препарата Кабецин в комбинированной терапии Профиль безопасности не отличался при назначении по различным показаниям и при различных комбинациях, однако нежелательные реакции, перечисленные при монотерапии, могут наблюдаться с большей частотой при применении препарата Кабецин в комбинированной терапии. Ниже представлены нежелательные реакции, которые наблюдались дополнительно к таковым при монотерапии: инфекционные и паразитарные заболевания: нарушения со стороны крови и лимфатической системы нарушения со стороны иммунной системы нарушения со стороны психики нарушения со стороны органа зрения нарушения со стороны сердца нарушения со стороны сосудов нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нарушение со стороны кожи и подкожных тканей нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей общие расстройства и нарушения в месте введения В клинической практике регистрировались случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита. Причинно-следственная связь с приемом капецитабина не установлена. При терапии капецитабином в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами часто (но менее чем у 5% пациентов) сообщалось о случаях реакций гиперчувствительности (2%) и ишемии/инфаркта миокарда (3%). Ниже представлена информация по отдельным нежелательным реакциям. Диарея Диарея наблюдалась у 50% пациентов в ходе терапии капецитабином. В результате мета-анализа 14 клинических исследований, включавших более 4700 пациентов, получавших терапию капецитабином, были выявлены ковариаты, которые статистически ассоциировались с увеличением риска развития диареи: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), удлинение исследуемого периода терапии (в неделях), увеличение возраста (на каждые 10 лет) и женский пол. Ковариаты, статистически ассоциировавшиеся с уменьшением риска развития диареи: увеличение кумулятивной дозы капецитабина (0,1 *кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель терапии (см. раздел Особые указания). Кардиотоксичность В результате анализа профиля безопасности семи клинических исследований при участии 949 пациентов, получивших капецитабин в качестве монотерапии, были выявлены следующие нежелательные реакции (частота менее 0,1%): кардиомиопатия, сердечная недостаточность, внезапная остановка сердца и желудочковая экстрасистолия (см. раздел Особые указания). Энцефалопатия Энцефалопатия также ассоциировалась с приемом капецитабина в качестве монотерапии (частота менее 0,1%). Нежелательные реакции в особых клинических группах Пациенты пожилого возраста В ходе анализа профиля безопасности у пациентов в возрасте >,60 лет, получавших капецитабин в комбинации с доцетакселом, а также в качестве монотерапии, было выявлено увеличение числа серьезных нежелательных реакций и нежелательных реакций 3 и 4 степени токсичности, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте <,60 лет. Пациенты в возрасте 60 лет, получавшие капецитабин в комбинации с доцетакселом, также раньше выбывали из исследования вследствие развития нежелательных реакций, по сравнению с пациентами в возрасте <,60 лет. В результате мета-анализа 14 клинических исследований при участии более 4700 пациентов, получавших капецитабин, было выявлено, что с увеличением возраста пациента (на каждые 10 лет) повышался риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался (см. раздел. Способы применения и дозы). Пол В результате мета-анализа 14 клинических исследований при участии более 4700 пациентов, получавших капецитабин, было выявлено, что у пациентов женского пола риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи был выше, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался. Пациенты с почечной недостаточностью В ходе анализа профиля безопасности у пациентов с почечной недостаточностью, получавших капецитабин в качестве монотерапии (колоректальный рак), было выявлено увеличение частоты развития нежелательных реакций 3 и 4 степени токсичности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (36% (n=268) пациентов с нормальной функцией почек по сравнению с 41% (n=257) пациентов с почечной недостаточностью легкой степени и 54% (n=59) пациентов с почечной недостаточностью средней степени) (см. раздел Фармакологические свойства). Среди пациентов с почечной недостаточностью средней степени наиболее часто отмечался факт уменьшения дозы капецитабина (44%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (33%) и пациентами с почечной недостаточностью легкой степени (32%). Отмечалось также увеличение количества пациентов, выбывших из исследования на ранних стадиях (21% пациентов, выбывших из исследования в течение первых двух циклов) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (5%) и пациентами с почечной недостаточностью легкой степени (8%). Лабораторные и инструментальные данные Снижение числа нейтрофилов, снижение числа гранулоцитов, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов, снижение гемоглобина, гипербилирубинемия, повышение активности аланинаминотрансферазы (АТЛ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы, гиперкреатининемия, гипергликемия, гипо- /гиперкальциемия, гипонатриемия, гипокалиемия. Пострегистрационное наблюдение Во время пострегистрационного применения капецитабина обнаружены следующие нежелательные реакции: редко - острая почечная недостаточность как следствие дегидратации, в том числе с летальным исходом, поражение роговицы, включая кератит, фибрилляция желудочков, удлинения интервала QT, аритмия желудочковая тахисистолическая типа пируэт, брадикардия, вазоспазм, очень редко - кожная форма красной волчанки, такие тяжелые кожные реакции как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, стеноз слзного канальца неуточннный, поражение роговицы, включая кератит, очень редко - в клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде регистрировались случаи печночной недостаточности и холестатического гепатита. Взаимодействие Антикоагулянты кумаринового ряда. В исследовании лекарственного взаимодействия после однократного введения варфарина в дозе 20 мг капецитабин увеличил AUC S-варфарина на 57%, а величину международного нормализованного отношения (МНО) - на 91%. У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и антикоагулянты кумаринового ряда, необходимо тщательно следить за показателями свертывания (протромбиновое время или МНО), дозу антикоагулянта следует подбирать в соответствии с этими показателями. Субстраты изофермента CYP2C 9. Фенитоин. При одновременном приеме капецитабина и фенитоина сообщалось об увеличении концентрации последнего в плазме. Специальных исследований межлекарственного взаимодействия капецитабина и фенитоина не проводилось, однако предполагается, что в основе механизма взаимодействия лежит подавление изофермента CYP2C9 под влиянием капецитабина (см. выше Антикоагулянты кумаринового ряда), У пациентов, получающих одновременно фенитоин и капецитабин, необходимо регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме. Антациды Аллопуринол Интерферон альфа 2 2 Лучевая терапия 2 2 Кальция фолинат (Лейковорин) Соривудин и его аналоги Оксалиплатин Бевацизумаб Способ применения и дозы Внутрь, запивая водой, не позднее чем через 30 мин после еды. Стандартный режим дозирования Монотерапия Колоректальный рак, рак толстой кишки и рак молочной железы 2 2 Комбинированная терапия Рак молочной железы 2 2 Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по его применению. Колоректальный рак и рак желудка 2 2 Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина и оксалиплатина в соответствии с инструкцией по применению цисплатина н оксалиплатина при применении их в комбинации с препаратом Кабецин. В адъювантной терапии рака толстой кишки рекомендованная продолжительность терапии препаратом Кабецин составляет 6 месяцев, т.е. 8 курсов. В комбинации с цисплатином 2 2 В комбинации с оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом 2 2 В комбинации с эпирубицином и препаратом на основе платины 2 2 2 В комбинации с иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом 2 2 2 2 2 2 2 Полная доза 2 Число таблеток 150 мг и/или 500 мг на прием (на каждый прием два раза в сутки - утром и вечером) 2 2 Доза на прием (мг) 150 мг 500 мг Доза на прием (мг) Доза на прием (мг) 1,26 1500 - 3 1150 800 1,27- 1,38 1650 1 3 1300 800 1,39- 1,52 1800 2 3 1450 950 1,53- 1,66 2000 - 4 1500 1000 1,67- 1,78 2150 1 4 1650 1000 1,79- 1,92 2300 2 4 1800 1150 1,93 -2,06 2500 - 5 1950 1300 2,07-2,18 2650 1 5 2000 1300 2,19 2800 2 5 2150 1450 2 2 2 2 Число таблеток 150 мг и/или 500 мг на прием (на каждый прием два раза в сутки - утром и вечером) 2 2 Доза на прием (мг) 150 мг 500 мг Доза на прием (мг) Доза на прием (мг) 1,26 1150 1 2 800 600 1,27- 1,38 1300 2 2 Передозировка Симптомы Лечение Особые указания Побочными реакциями, ограничивающими дозу препарата, являются диарея, боль в животе, тошнота, стоматит и ладонно-подошвенный синдром. Необходимо проводить тщательный медицинский контроль за проявлениями токсичности у пациентов, получающих терапию капецитабином. Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата. Диарея Дегидратация Дегидратация может стать причиной развития острой почечной недостаточности, в отдельных случаях с летальным исходом, особенно у пациентов с нарушением функции почек на момент начала терапии или в случае, если пациент принимает капецитабин одновременно с препаратами, обладающими нефротоксическим действием. При развитии дегидратации 2-й степени или выше, лечение капецитабином следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации. кардиотоксичности В ходе терапии капецитабином отмечалось развитие гипо- или гиперкальциемии. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с ранее диагностированной гипо- или гиперкальциемией. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с заболеваниями центральной и периферической нервной системы (например, при наличии метастазов в головном мозге и нейропатии), а также у пациентов с сахарным диабетом и нарушениями водно-электролитного баланса, так как в ходе лечения капецитабином возможно обострение данных заболеваний. В редких случаях неожиданные тяжелые явления токсичности (например, стоматит, диарея, нейтропения и нейротоксичность), ассоциированные с ФУ, обусловлены недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Таким образом, нельзя исключить связь между сниженной активностью ДПД и более выраженной, потенциально летальной токсичностью ФУ. Следует наблюдать пациентов на предмет возникновения офтальмологических осложнений, таких как кератит или патология роговицы, особенно в случае наличия нарушений со стороны органа зрения в анамнезе. В случае развития осложнений со стороны органа зрения необходимо назначить соответствующее лечение. Препарат Кабецин может вызвать развитие таких серьезных кожных реакций как синдром Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла).