ТЕМОЗОЛЕКС капс. 140 мг №5

Состав Действующее вещество Темозоломид 5 мг, 20 мг, 100 мг, 130 мг, 140 мг, 180 мг, 250 мг. Вспомогательные вещества Лактоза безводная - 50,00/200,00/67,60/87,88/94,64/121,68/169,00 мг, карбоксиметилкрахмал натрия - 14,60/58,40/10,00/13,00/14,00/18,00/25,00 мг, кремния диоксид коллоидный - 8,00/32,00/8,00/10,40/11,20/14,40/20,00 мг, винная кислота - 0,80/3,20/11,00/14,30/15,40/19,80/27,50 мг, стеариновая кислота - 1,60/6,40/3,40/4,42/4,76/6,12/8,50 мг. Состав твердых желатиновых капсул (Капсугель, Бельгия) Для дозировки 5 мг: Корпус капсулы: Крышечка капсулы: Для дозировки 20 мг: Корпус капсулы Крышечка капсулы Для дозировки 100 мг: Корпус капсулы: Крышечка капсулы Для дозировки 130 мг: Корпус капсулы, титана диоксид - 2%, желатин - до 100%. Крышечка капсулы: краситель пунцовый Понсо 4R - 0,2401%, диоксид титана - 1,5004%, краситель солнечный закат желтый - 1,2753%, желатин - до 100%. Для дозировки 140 мг: Корпус капсулы: индигокармин - 0,0632%, краситель пунцовый Понсо 4R - 1,2637%, титана диоксид - 0,7362%, желатин - до 100%. Крышечка капсулы: индигокармин - 0,0632%, краситель пунцовый Понсо 4R - 1,2637%, титана диоксид - 0,7362%, желатин - до 100%. Для дозировки 180 мг: Корпус капсулы: краситель пунцовый Понсо 4RJ - 1,36%, оксид железа красный - 0,85%, титана диоксид - 2,50%, желатин - до 100%. Крышечка капсулы: краситель пунцовый Понсо 4R - 1,36%, оксид железа красный - 0,85%, титана диоксид - 2,50%, желатин - до 100%. Для дозировки 250 мг: Корпус капсулы: титана диоксид - 2%, желатин - до 100%. Крышечка капсулы: титана диоксид - 2%, желатин - до 100%. Лекарственная форма Описание Дозировка 5 мг: Дозировка 20 мг: Дозировка 100 мг: Дозировка 130 мг: Дозировка 140 мг: Дозировка 180 мг Дозировка 250 мг: Содержимое капсул - порошок от почти белого цвета до светло-розового, возможно присутствие розовых вкраплений. Действие Фармакодинамика Темозоломид - это имидазотетразиновый алкилирующий препарат, обладающий противоопухолевой активностью. 6 7 Фармакокинетика После приема внутрь темозоломид быстро всасывается и также быстро выводится из организма почками. Темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в спинномозговую жидкость. mах Период полувыведения из плазмы составляет примерно 1,8 часа. Клиренс, объем распределения в плазме и период полувыведения не зависят от дозы. Темозоломид слабо связывается с белками (12-16%). После перорального приема темозоломида средняя степень выведения кишечником в течение 7 дней составляла 0,8%, что свидетельствуете полном всасывании препарата. Основной путь выведения темозоломида - через почки. Через 24 часа после перорального приема приблизительно 5-10% дозы определяется в неизмененном виде в моче, остальная часть выводится в виде 4-амино-5-имидазолкарбоксамида гидрохлорида (АИК), темозоломидовой кислоты или неидентифицированных полярных метаболитов. m ах Клиренс темозоломида в плазме крови не зависит от возраста, функции почек или курения. Фармакокинетический профиль у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести такой же, как у лиц с нормальной функцией печени. 2 Показания к применению - Впервые выявленная мультиформная глиобластома - комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной монотерапией, - злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома) при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии, - распространенная метастазирующая меланома - в качестве терапевтического средства первого ряда. Противопоказания - Повышенная чувствительность к темозоломиду или другим компонентам препарата, а также к дакарбазину (ДТИК), - выраженная миелосупрессия, - беременность, - период грудного вскармливания, - детский возраст - до 3 лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома). Применение при беременности и кормлении грудью Исследования применения темозоломида у беременных женщин не проводились. В доклинических исследованиях выявлено тератогенное действие и токсическое воздействие темозоломида на плод. В связи с этим применение препарата противопоказано во время беременности. Не известно, выделяется ли гемозоломид с грудным молоком. В связи с этим во время лактации следует отказаться от грудного вскармливания, либо от приема препарата. Побочные действия Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при приеме темозоломида, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (10% случаев), часто (от 1 % до <,10%), нечасто (от 0,1 % до <,1 %), редко (от 0,01 % до <,0,1 %) и очень редко (<,0,01 %). Впервые выявленная мультиформная глиобластома (взрослые пациенты) Комбинированная фаза лечения (с лучевой терапией) Со стороны механизмов сопротивляемости инфекциям herpes simplex Со стороны крови и лимфатической системы Часто: лейкопения, лимфопения, нейтропения. тромбоцитопения, Нечасто: анемия, фебрильная нейтропения. Со стороны сердечно-сосудистой системы Часто: отеки, в том числе ног, кровоизлияния, Нечасто: ощущение сердцебиения, повышение артериального давления, кровоизлияние в мозг. Со стороны органов дыхания Часто: кашель, одышка, Нечасто: пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, заложенность носа. Со стороны эндокринной системы Нечасто: синдром Иценко-Кушинга. Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки, грудных желез Очень часто: алопеция, сыпь, Часто: дерматит, сухость кожи, эритема, зуд кожи, отек лица, Нечасто: реакции фотосенсибилизации, нарушение пигментации, эксфолиация. Со стороны нервной системы Очень часто: головная боль, Часто: беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, афазия, расстройство равновесия, нарушение концентрации внимания, спутанность и снижение сознания, судороги, ухудшение памяти, нейропатия, парестезии, сонливость, расстройство речи, тремор, Нечасто: ажитация, апатия, поведенческие расстройства, депрессия, галлюцинации, нарушение восприятия, экстрапирамидные расстройства, дисфазия. атаксия, нарушение походки, гемипарез, гиперестезия, гипестезия, неврологические расстройства (неуточненные), эпилептический статус, периферические нейропатии, паросмия, жажда. Со стороны опорно-двигательного аппарата Часто: артралгия, мышечная слабость, Нечасто: боль в спине, костно-мышечные боли, миалгия, миопатия. Со стороны органа зрения Часто: нечеткость зрения, Нечасто: боль в глазах, гемианопсия, нарушение зрения, снижение остроты зрения, ограничение полей зрения. Со стороны мочеполовой системы Часто: частое мочеиспускание, недержание мочи: Нечасто: импотенция Со стороны органов слуха и вестибулярной системы Часто: ухудшение слуха, Нечасто: боль в ушах, гиперакузия, звон в ушах, средний отит. Со стороны системы пищеварения Очень часто: анорексия, запор, тошнота, рвота, Часто: повышение активности аланинаминотрансферазы, гипергликемия, снижение массы тела, боль в животе, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, нарушение вкуса, Нечасто: гипокалиемия. повышение активности щелочной фосфатазы, повышение массы тела, изменение цвета языка, повышение активности гаммаглутамилтрансферазы, аспаргатаминотрансферазы, ферментов печени. Со стороны организма в целом Очень часто: повышенная утомляемость, Часто: лихорадка, болевой синдром, лучевое поражение, аллергическая реакция, Нечасто: приливы жара к телу, астения, ухудшение состояния, озноб. Адъювантная фаза лечения Со стороны механизмов сопротивляемости инфекциям Часто: кандидоз слизистой оболочки полости рта, другая инфекция, herpes simplex, herpes zoster Со стороны крови и лимфатической системы Часто: анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, Нечасто: лимфопения, петехии. Со стороны сердечно-сосудистой системы Часто: отеки ног, кровоизлияния, тромбоз глубоких вен, Нечасто: отеки, в том числе периферические, эмболия легочной артерии. Со стороны органов дыхания Часто: кашель, одышка, Нечасто: пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, синусит, бронхит. Со стороны эндокринной системы Нечасто: синдром Иценко-Кушинга. Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки, грудных желез Очень часто: алопеция, сыпь, Часто: сухость кожи, зуд кожи, Нечасто: эритема, нарушение пигментации, повышенная потливость, боль в грудной железе, отек лица. Со стороны нервной системы Очень часто: головная боль, судороги, Часто: беспокойство, депрессия, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, афазия, нарушение равновесия, нарушение концентрации внимания, спутанность сознания, дисфазия, расстройство речи, гемипарез, ухудшение памяти, неврологические расстройства (неуточненные), нейропатия, периферическая нейропатия, парестезии, сонливость, тремор, Нечасто: галлюцинации, атаксия, нарушение координации, амнезия, нарушение походки, гемиплегия, гиперестезия, нарушения со стороны органов чувств. Со стороны опорно-двигательного аппарата Часто: артралгия, костно-мышечные боли, миалгия, мышечная слабость, Нечасто: боль в спине, миопатия. Со стороны органа зрения Часто: нечеткость зрения, диплопия, ограничение полей зрения, Нечасто: боль в глазах, сухость глаз, снижение остроты зрения. Со стороны мочеполовой системы Часто: недержание мочи, Нечасто: дизурия, аменорея, меноррагия, вагинальное кровотечение, вагинит. Со стороны органов слуха и вестибулярной системы Часто: ухудшение слуха, звон в ушах, Нечасто: глухота, боль в ушах, вертиго. Со стороны системы пищеварения Очень часто: анорексия, запор, тошнота, рвота, Часто: повышение активности аланинаминотрансферазы, снижение массы тела, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, сухость во рту, извращение вкуса, Нечасто: гипергликемия, повышение массы тела, вздутие живота, недержание кала, геморрой, гастроэнтерит, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Со стороны организма в целом Очень часто: повышенная утомляемость, Часто: лихорадка, болевой синдром, лучевое поражение, аллергическая реакция, нарушения со стороны зубов. Нечасто: астения, ухудшение состояния, озноб. Лабораторные показатели Миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения) является дозолимитирующим побочным эффектом. Среди пациентов обеих групп (при комбинированной и адъювантной терапии) изменения 3 и 4 степени со стороны нейтрофилов, включая нейгропению, отмечены в 8% случаев, а со стороны тромбоцитов, включая тромбоцитопению - в 14% случаев. Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома (взрослые и дети старше 3-х лет) или злокачественная меланома (взрослые) Со стороны системы кроветворения Очень часто: тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения, Часто: панцитопения,лейкопения, анемия. При лечении больных с глиомой и мстастазирующей меланомой были отмечены случаи тромбоцитопении и нейтропении 3 или 4 степени у 19% и 17% соответственно - при глиоме и у 20% и 22% соответственно - при меланоме. Госпитализация больного или/и отмена темозоломида при этом потребовалась в 8 % и 4 % случаев соответственно при глиоме и в 3% и 1,3% - при меланоме. Угнетение костного мозга развивалось обычно в течение первых нескольких циклов лечения, с максимумом между 21 и 28 днями: восстановление происходило, как правило, в течение 1-2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не отмечено. Со стороны системы пищеварения Очень часто: тошнота, рвота, запор, анорексия, Часто: диарея, боль в животе, диспепсия, извращение вкуса. Наиболее частыми были тошнота и рвота. В большинстве случаев эти явления были 1-2 (от легкой до умеренной) степени выраженности и проходили самостоятельно или легко контролировались при помощи стандартной противорвотной терапии. Частота выраженной тошноты и рвоты - 4%. Со стороны нервной системы Очень часто: головная боль, Часто: сонливость, головокружение, парестезии, астения, болевой синдром. Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки Часто: сыпь, зуд, алопеция, петехии, Очень редко: крапивница, экзантема, эритродермия, мультиформная эритема. Прочие Очень часто: повышенная утомляемость, Часто: снижение массы тела, одышка, повышение температуры тела, озноб, общее недомогание, Редко: оппортунистические инфекции, включая пневмоцистную пневмонию, Очень редко: ангионевротический отек, аллергические реакции, включая анафилактический шок. Данные пострегистрационных исследований В ходе постмаркетинговых исследований при применении темозоломида в клинической практике отмечались следующие нежелательные явления: очень редко - мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, а также аллергические реакции, включая анафилаксию, фиброз легких, дыхательная недостаточность. Заявлены случаи гепатотоксичности, включая повышение активности ферментов печени, гипербилирубинемию, холестаз и гепатит. Очень редко при лечении гемозоломидом отмечалась печеночная недостаточность, включая случаи со смертельным исходом. Pneumocystis carinii Очень редко сообщалось о случаях интерстициального пневмонита и пневмонита. Также очень редко отмечалось развитие миелодиспластического синдрома (МДС) и вторичных злокачественных процессов, включая лейкемию, очень редко встречалось развитие продолжительной панцигопении с риском развития апластической анемии, которая в единичных случаях приводила к летальному исходу. Со стороны эндокринной системы отмечены случаи развития несахарного диабета. Взаимодействие Совместный прием с ранитидином не приводит к клинически значимому изменению степени всасывания темозоломида. 2 Совместное применение с вальпроевой кислотой вызывает слабо выраженное снижение клиренса темозоломида. В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками плазмы крови, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно. Применение темозоломида совместно с другими препаратами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность миелосупрессии. Способ применения и дозы Внутрь, натощак, не менее чем за один час до приема пищи. Назначенная доза должна быть принята с использованием минимально возможного количества капсул. Капсулы нельзя вскрывать или разжевывать, их следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды. Впервые выявленная мультиформная глиобластома Лечение взрослых пациентов (старше 18 лет) Первичное лечение 2 9 9 Таблица 1. Рекомендации по снижению дозы или отмене темозоломида при комбинированном лечении с лучевой терапией Критерий токсичности Перерыв в приеме препарата* Прекращение приема препарата Абсолютное количество нейтрофилов 9 9 9 Количество тромбоцитов 9 9 9 СТС негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты Степень 2 Степень 3 или 4 9 9 Адъювантная терапия 2 2 9 9 2 Рекомендации по снижению дозы в адъювантной фазе лечения даны в таблицах 2 и 3. На 22-й день лечения (21-й день после приема первой дозы препарата) необходимо провести исследование крови с подсчетом количества клеток. Отмену или снижение дозы темозоломида следует проводить, руководствуясь таблицей 3. Таблица 2. Ступени дозирования темозоломида при адъювантной терапии Ступень 2 Примечание -1 100 Уменьшение дозы с учетом предшествующей токсичности (см. табл. 3) 0 150 Доза во время цикла 1 1 200 Доза во время циклов 2-6 (при отсутствии токсичности) Таблица 3. Рекомендации по снижению дозы или отмене темозоломида при адъювантной терапии Критерий токсичности Уменьшить дозу на 1 ступень (см. табл. 2) Прекращение приема Абсолютное количество нейтрофилов 9 * Количество тромбоцитов 9 * СТС негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты 1 и рвоты) Степень 3 Степень 4* 2 Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы (лечение взрослых и детей старше 3-х лет). Распространенная метастазирующая злокачественная меланома (лечение взрослых) 2 2 2 9 9 Особые группы пациентов Дети Темозоломид у детей 3 лет и старше следует применять только при рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиоме. Опыт применения препарата у детей данной возрастной категории очень ограниченный. Данные о применении препарата у детей младше 3 лет отсутствуют. Пациенты с печеночной или почечной недостаточностью Фармакокинетические данные темозоломида у пациентов с нормальной функцией печени были сопоставимы с данными у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Данные по режиму дозирования темозоломида у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) и почечной недостаточностью отсутствуют. Основываясь на данных фармакокинетики, маловероятно, что требуется снижение дозы у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени и любой степенью почечной недостаточности. Однако следует соблюдать осторожность при применении препарата у данных групп пациентов. Пациенты пожилого возраста На основании данных, полученных методом фармакокинетического анализа у пациентов 19-78 лет, клиренс темозоломида не зависит от возраста. Однако у пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) возрастает риск развития нейтропении и тромбоци гопении. Рекомендации по модификации дозы темозоломида при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы или злокачественной меланомы У пациентов, принимающих темозоломид, может развиться миелосупрессия. включая длительную панцитопению. Возможно развитие апластической анемии, которая в единичных случаях приводила к летальному исходу. Развитие апластической анемии также может быть связано с применением ряда препаратов, таких как карбамазепин, фенитоин или сульфаметоксазол/триметоприм, поэтому при одновременном применении темозоломида и данных препаратов сложно установить причину развития апластической анемии. 9 9 9 9 9 9 2 2 2 2 Длительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении признаков прогрессирования заболевания лечение темозоломидом следует прекратить. Передозировка Симптомы 2 Лечение Антидот к темозоломиду неизвестен. Рекомендуется гематологический контроль и при необходимости - симптоматическая терапия. Особые указания Pneumocystis carinii, Pneumocystis carinii. Pneumocystis carinii, Противорвотная терапия Проведение профилактической противорвотной терапии рекомендуется перед началом комбинированного лечения (с лучевой терапией) и настоятельно рекомендуется во время адъювантной терапии впервые выявленной мультиформной глиобластомы. Пациентам с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой, которые испытали тяжелую (класс 3 или 4) рвоту в предыдущих циклах лечения, может потребоваться противорвотная терапия. Если на фоне лечения темозоломидом возникает тошнота или рвота при последующих приемах рекомендуется проводить противорвотную терапию. Противорвотные препараты можно применять как до, так и после приема темозоломида. Даже если рвота развилась в первые 2 часа после приема темозоломида. повторять прием препарата в тот же день не следует. Влияние ни функцию почек Функция почек, определяемая по величине клиренса креатинина, не влияла на клиренс темозоломида. Влияние ни функцию печени Нет данных о влиянии темозоломида на параметры функции печени, такие как сывороточный альбумин, общий белок, а также показатели функции печени, такие как щелочная фосфатаза, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (ACT) и билирубин. Фармакокинетические показатели у лиц с тяжелыми нарушениями функции печени недостаточно изучены. Данные фармакокинетики темозоломида показали, что снижение дозы препарата у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени не требуется. Фармакокинетические показатели темозоломида у лиц с нормальной функцией печени и у пациентов с нарушением функции печени слабой или средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью), сопоставимы. Очень редко при лечении темозоломидом отмечалась печеночная недостаточность, включая случаи со смертельным исходом. В связи с этим необходимо проводить контроль функции печени перед началом лечения препаратом.