КАПАМЕТИН ФС табл. п/о плен. 500 мг №120

Состав 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: Количество, мг Дозировка 150 мг Дозировка 500 мг Активное вещество: Капецитабин 150,0 500,0 Вспомогательные вещества: Целлюлоза микрокристаллическая 26,0 95,0 Крахмал кукурузный прежелатинизированный 10,5 37,0 Кросповидон 4,0 16,0 Магния стеарат 1,5 5,0 Пленочная оболочка: F 8,0 - F - 27,0 Теоретическая масса таблетки 200,0 680,0 Лекарственная форма Описание Действие Фармакодинамика Капецитабин — производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro in vivo Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина пациентам колоректальным раком (n = 8) концентрация ФУ в ткани опухоли в 3,2 раза больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях (диапазон от 0,9 до 8,0). Соотношение концентрации ФУ в ткани опухоли и плазме — 21,4 (диапазон от 3,9 до 59,9), соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме — 8,9 (диапазон от 3,0 до 25,8). Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли также в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях. В опухолевых клетках у пациентов с раком молочной железы, желудка, колоректальным раком, шейки матки и яичников содержится более высокий уровень тимидинфосфорилазы, способной превращать 5?дезокси?5?фторуридин (5-ДФУР) в ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях. Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют ФУ в 5?фтор?2?дезоксиуридин?монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридинтрифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N 5–10 ?метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидинтрифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридинтрифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает процессинг РНК и синтез белка. Фармакокинетика Всасывание После приема внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его трансформация в метаболиты 5-дезокси-5-фторцитидин (5-ДФЦТ) и 5-ДФУР. Пища уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 5-ДФУР и следующего метаболита ФУ влияет незначительно. При назначении капецитабина после приема пищи в дозе 1250 мг/м 2 на 14?й день максимальная концентрация в плазме (С mах ) капецитабина, 5-ДФЦТ, 5-ДФУР, ФУ и ?-фтор-?-аланина (ФБАЛ) составили соответственно: 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Т mах ) равнялось 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 ч. AUC 0–? составила 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3 мкг ? ч/мл соответственно. Распределение (связывание с белками) in vitro Метаболизм Первично метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5?ДФЦТ, который затем трансформируется в 5-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся в основном в печени и опухолевых тканей. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора — тимидинфосфорилазы. AUC для ФУ в плазме в 6–22 раза меньше, чем после внутривенного болюсного введения ФУ в дозе 600 мг/м 2 . Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после преобразования в ФУ и метаболиты ФУ. Далее ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов: дигидро?5?фторурацила (ФУН 2 ), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и ФБАЛ; этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции. Выведение Период полувыведения из организма (Т 1/2 ) капецитабина, 5-ДФЦР, 5-ДФУР, ФУ и ФБАЛ составляет 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часа соответственно. Фармакокинетику капецитабина изучали в дозах от 502 до 3514 мг/м 2 в сутки. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5-ДФЦТ и 5-ДФУР на 1-й и 14-й день были одинаковы. AUC ФУ увеличивалась к 14-му дню на 30–35% и больше не возрастала (22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением ФУ, носили дозозависимый характер. После приема капецитабина внутрь его метаболиты выводятся главным образом почками. Большая часть (95,5%) принятой дозы капецитабина выводится почками. Выведение с калом минимально (2,6%). Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде. Комбинированная терапия Какого-либо воздействия капецитабина на фармакокинетику доцетаксела или паклитаксела (С mах и AUC), а также воздействия доцетаксела или паклитаксела на фармакокинетику 5’?ДФУР (основного метаболита капецитабина) не обнаружено. Фармакокинетика в особых клинических группах Пол, наличие или отсутствие метастазов в печени до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (AЛT) не оказывали статически значимого влияния на фармакокинетические свойства 5-ДФУР, ФУ и ФБАЛ. Пациенты с печеночной недостаточностью, обусловленной метастатическим поражением печени У пациентов с легкой и средней степенью нарушений функций печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения биоактивации и фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют. Пациенты с нарушением функции почек Результаты фармакокинетического исследования показывают, что при различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5?ДФУР — непосредственный предшественник ФУ (увеличение AUC на 35% при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ — метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью; 5-ДФУР — непосредственный предшественник ФУ. Пациенты пожилого возраста Возраст не влияет на фармакокинетику 5-ДФУР и ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась с возрастом (увеличение возраста пациентов на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек. Раса Фармакокинетика капецитабина у пациентов негроидной расы не отличается от таковой у пациентов европеоидной расы. Фармакодинамика Капецитабин — производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro in vivo Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина пациентам колоректальным раком (n = 8) концентрация ФУ в ткани опухоли в 3,2 раза больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях (диапазон от 0,9 до 8,0). Соотношение концентрации ФУ в ткани опухоли и плазме — 21,4 (диапазон от 3,9 до 59,9), соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме — 8,9 (диапазон от 3,0 до 25,8). Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли также в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях. В опухолевых клетках у пациентов с раком молочной железы, желудка, колоректальным раком, шейки матки и яичников содержится более высокий уровень тимидинфосфорилазы, способной превращать 5?дезокси?5?фторуридин (5-ДФУР) в ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях. Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют ФУ в 5?фтор?2?дезоксиуридин?монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридинтрифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N 5–10 ?метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидинтрифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридинтрифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает процессинг РНК и синтез белка. Показания к применению Противопоказания Применение при беременности и кормлении грудью Применение у детей детей в возрасте до 18 лет Побочные действия Побочные действия, зарегистрированные чаще, чем единичные наблюдения, перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения. Частота побочных реакций, которые могут возникать во время терапии, приведена в виде следующей градации: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, 1/1000, 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000, включая отдельные сообщения) и частота не известна (частота не может быть подсчитана по доступным данным). Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с приемом капецитабина, были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (диарея, тошнота, рвота, боли в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром, повышенная утомляемость, астения, анорексия, кардиотоксичность, нарастание почечной недостаточности у пациентов с нарушением функции почек в анамнезе, а также тромбозы/эмболии. Таблица 4. Побочные эффекты, зарегистрированные у пациентов, принимавших капецитабин в качестве монотерапии. Системы органов Очень часто (все степени) Часто (все степени) Нечасто (тяжелые и/или угрожающие жизни (3-4 степени), либо считающиеся клинически значимыми) Редко/очень редко Инфекционные и Герпесвирусные инфекции, назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей Сепсис, инфекции мочевыводящих путей, целлюлит, тонзиллит, фарингит, кандидоз слизистой оболочки полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковые инфекции, инфекции, абсцесс зуба Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования Липома Со стороны системы крови и лимфатической системы Нейтропения, анемия Фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного отношения, удлинение протромбинового времени Со стороны Повышенная чувствительность Со стороны обмена веществ и питания Анорексия Обезвоживание, снижение массы тела Сахарный диабет, гипокалиемия, снижение аппетита, расстройство пищеварения, гипертриглицеридемия Нарушения психики Бессонница, депрессия Спутанность сознания, панические атаки, снижение либидо, подавленное настроение Со стороны нервной системы Головная боль, вялость, головокружение (кроме вертиго), парестезии, дисгевзия Афазия, нарушения памяти, атаксия, обмороки, нарушение равновесия, потеря чувствительности, периферическая нейропатия Со стороны органа зрения Повышенное слезоотделение, конъюнктивит, раздражение глаз Снижение остроты зрения, диплопия Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения Вертиго, боль в ушах Со стороны сердца Стенокардия, в т.ч. нестабильная, ишемия миокарда, аритмия, наджелудочковая аритмия (в том числе фибрилляция предсердий), тахикардия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения Со стороны сосудов Тромбофлебит Тромбоз глубоких вен, повышение/ понижение артериального давления, петехии, "приливы", похолодание дистальных отделов конечностей Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Одышка, носовое кровотечение, кашель, ринорея Эмболия легочной артерии, пневмоторакс, кровохарканье, бронхиальная астма, одышка при физической нагрузке Со стороны желудочно- кишечного тракта Диарея, рвота, тошнота, стоматит (в т.ч. язвенный), боль в животе Желудочно-кишечные кровотечения, запор, боль в верхней части живота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту Кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль внизу живота, эзофагит, дискомфорт в животе, гастроэзофагеальный рефлюкс, колит, кровь в стуле - Со стороны печени и желчевыводящих путей Гипербилирубинемия, изменения функциональных тестов печени Желтуха Со стороны колеи и подкожных тканей Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии Кожная сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи, макулярная сыпь, зуд, гиперпигментация кожи, шелушение кожи, дерматит, изменения ногтей, нарушение пигментации кожи Кожные язвы, волдыри, лучевой дерматит, крапивница, реакции фоточувствительности, ладонная эритема, отек лица, пурпура Трещины кожи Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Боли в конечностях, боли в спине, артралгия Опухание суставов, боль в костях, лицевая боль, скованность суставов, мышечная слабость Со стороны почек и мочевыводящих путей Гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение концентрации креатинина в плазме крови Со стороны - - Вагинальные кровотечения - Общие Повышенная утомляемость, астения, сонливость Лихорадка, периферические отеки, недомогание, слабость, боль в груди Отеки, озноб, гриппоподобный синдром, повышение температуры тела, дрожь. Таблица 5. Побочные эффекты, зарегистрированные у пациентов, принимавших капецитабин в составе комбинированной терапии в дополнение к реакциям, зарегистрированным при монотерапии капецитабином, либо наблюдавшиеся с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином. Система органов Очень часто (все степени) Часто (все степени) Инфекционные и паразитарные заболевания Опоясывающий герпес, инфекция, инфекции мочевыводящих путей, кандидоз слизистой оболочки полости рта, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекции, герпес полости рта Со стороны системы крови и лимфатической системы Нейтропения (в том числе нейтропения 3-4 степени, ассоциированная с повышением температуры выше 38°С), лейкопения, анемия, тромбоцитопения Миелосупрессия, фебрильная нейтропения Со стороны со стороны иммунной системы Повышенная чувствительность Со стороны обмена веществ и питания Снижение массы тела, снижение аппетита Гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипо/гиперкальциемия, гипергликемия Психические нарушения Нарушения сна, тревожность Со стороны нервной системы Парестезия, дизестезия, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дисгевзия, головная боль Нейротоксичность, тремор, невралгия, гипестезия Со стороны органа зрения Повышенное слезоотделение Нарушения зрения, нечеткость зрительного восприятия, сухость глаз, боль в глазах, Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения - Звон в ушах, тугоухость Со стороны сердца Фибрилляция предсердий, ишемия миокарда (в т.ч. инфаркт миокарда) Со стороны сосудов Отек нижних конечностей, повышение артериального давления, тромбозы/эмболии Гиперемия, понижение артериального давления, гипертонический криз, "приливы", флебит Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Боль в горле, гортанно-глоточная дизестезия Икота, боль в глотке и гортани, дисфония Со стороны желудочно-кишечного тракта Запор, диспепсия Кровотечения из верхних отделов ЖКТ, язвы слизистой оболочки полости рта, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль в полости рта, дисфагия, кровотечения из прямой кишки, боль внизу живота, дизестезия, парестезия и гипестезия, дискомфорт в животе Со стороны печени и желчевыводящих путей Нарушения функции печени Со стороны кожи и подкожных тканей Алопеция, изменение ногтей Гипергидроз, эритематозная сыпь, крапивница, ночная потливость Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Миалгия, артралгия, боль в конечностях Боль в челюсти, мышечные спазмы, тризм, мышечная слабость Со стороны почек и мочевыводящих путей Гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина, дизурия Общие расстройства и нарушения в месте введения Лихорадка, слабость, вялость (3-4 степени), непереносимость высоких температур Боль, воспаление слизистой оболочки, боль в конечностях, озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром, кровоподтеки Прочие - Контузия Способ применения и дозы Внутрь, не позже, чем через 30 мин после приема пищи, запивая водой. Стандартный режим дозирования Монотерапия Колоректальный рак, рак толстой кишки и рак молочной железы Рекомендованная доза препарата составляет 1250 мг/м2 2 раза в сутки (что соответствует суммарной суточной дозе 2500 мг/м2) в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом. Комбинированная терапия Рак молочной железы Рекомендованная доза для капецитабина 1250 мг/м2 2 раза в сутки (что соответствует суммарной суточной дозе 2500 мг/м2) в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с доцетакселом (75 мг/м2 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа). Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по его применению. Колоректальный рак и рак желудка В составе комбинированной терапии (за исключением терапии в комбинации с иринотеканом) доза препарата Капаметин® ФС составляет до 800-1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом или до 625 мг/м2 2 раза в сутки при непрерывном режиме. В составе комбинированной терапии с иринотеканом (режим XELIRI) рекомендованная доза препарата Капаметин® ФС составляет 800 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом. Добавление бевацизумаба к комбинированной терапии не влияет на начальную дозу препарата Капаметин ФС. Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина и оксалиплатина в соответствии с инструкциями по применению цисплатина и оксалиплатина при применении их в комбинации с капецитабином. В адъювантной терапии рака толстой кишки III стадии рекомендованная продолжительность терапии препаратом Капаметин® ФС составляет 6 месяцев, т.е. 8 курсов. Комбинированная терапия с цисплатином Рекомендованная доза для капецитабина 1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в сочетании с цисплатином (80 мг/м2 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 2 часов, первая инфузия назначается в первый день цикла). Первая доза капецитабина - вечером в первый день цикла терапии, последняя - утром на 15 день. Комбинированная терапия с оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом Рекомендованная доза для капецитабина 1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в сочетании с оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом. Первая доза капецитабина вводится вечером в первый день цикла терапии, последняя - утром на 15 день. Бевацизумаб вводится в дозе 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30-90 минут, первая инфузия назначается в первый день цикла. После бевацизумаба вводится оксалиплатин в дозе 130 мг/м2, в/в инфузия в течение 2 часов. Комбинированная терапия с эпирубицином и препаратом на основе платины Рекомендованная доза для капецитабина 625 мг/м2 2 раза в сутки в непрерывном режиме в сочетании с эпирубицином (50 мг/м2 1 раз в 3 недели, в/в струйно, начиная с первого дня цикла) и препаратом на основе платины. Препарат на основе платины (цисплатин в дозе 60 мг/кг2 или оксалиплатин в дозе 130 мг/м2) должен быть введен в первый день цикла терапии, в/в инфузия в течение 2 часов, далее 1 раз в 3 недели. Комбинированная терапия с иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом Рекомендованная доза для капецитабина 800 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в сочетании с иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом.