Сертикан Таблетки 0,5 мг 60 шт

ИнформацияИнструкция по применениюОписаниеТаблетки 0,25 мг: круглые плоскоцилиндрические от белого до желтоватого цвета таблетки со скошенными краями, допускается мраморность. На одной стороне нанесена гравировка "С", на другой - "NVR". Таблетки 0,5 мг: круглые плоскоцилиндрические от белого до желтоватого цвета таблетки со скошенными краями, допускается мраморность. На одной стороне нанесена гравировка "СН", на другой - "NVR". Таблетки 0,75 мг: круглые плоскоцилиндрические от белого до желтоватого цвета таблетки со скошенными краями, допускается мраморность. На одной стороне нанесена гравировка "CL", на другой - "NVR". Таблетки 1,0 мг: круглые плоскоцилиндрические от белого до желтоватого цвета таблетки со скошенными краями, допускается мраморность. На одной стороне нанесена гравировка "CU", на другой - "NVR".Действующее веществоЭверолимусСостав1 таблетка содержит: действующее вещество - эверолимус 0,25/0,50/0,75 или 1,00 мг, вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол, лактозы моногидрат, гипромеллоза, магния стеарат, кросповидон, лактоза безводная.Форма выпускаТаблеткиФармакологический эффектИммунодепрессивное средствоЭверолимус - ингибитор пролиферативного сигнала, препятствующий отторжению аллотрансплантата в моделях аллотрансплантации у грызунов и приматов. Эверолимус оказывает иммуносупрессивный эффект путем ингибирования антиген-активированной пролиферации Т-клеток и, таким образом, клональной экспансии, вызываемой специфическими интерлейкинами Т-клеток, например, интерлейкином-2 и интерлейкином-15. Эверолимус ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием этих факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада этого сигнала эверолимусом приводит к остановке деления клеток на стадии G1 клеточного цикла. На молекулярном уровне Эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FK.BP- 12. В присутствии эверолимуса происходит ингибирование фосфорилирования р70 S6 киназы, стимулируемой фактором роста. Поскольку фосфорилирование р70 S6 киназы находится под контролем FRAP (так называемого m-TOR), эти данные позволяют предположить, что комплекс эверолимус-РКВР-12 связывается с FRAP. FRAP - ключевой регуляторный белок, который управляет клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией, нарушение функции FRAP, таким образом, объясняет остановку клеточного цикла, вызываемую эверолимусом. Механизм действия эверолимуса отличается от циклоспорина. В доклинических моделях аллотрансплантации показана более высокая эффективность комбинации эверолимуса с циклоспорином, чем при изолированном применении каждого из них. Эффект эверолимуса не ограничивается влиянием на Т-клетки, он также ингибирует стимулируемую факторами роста пролиферацию как гемопоэтических, так и негемопоэтических клеток (например, гладкомышечных клеток сосудов). Стимулируемая фактором роста пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, которая запускается при повреждении эндотелиальных клеток и приводит к образованию неоинтимы, играет ключевую роль в патогенезе хронического отторжения. В экспериментальных исследованиях показано ингибирование образования неоинтимы у крыс с аллотрансплантатом аорты.ФармакокинетикаВсасывание После приема внутрь максимальная концентрация (Сmах) достигается через 1-2 часа. У пациентов после трансплантации концентрация эверолимуса в крови пропорциональна принятой дозе в диапазоне доз от 0,25 мг до 15 мг. По отношению площади под фармакокинетической кривой концентрация-время (AUC) относительная биодоступность диспергируемых таблеток по сравнению с обычными таблетками составляет 0,90 (90% доверительный интервал (ДИ) 0,76-1,07). Влияние пищи: Сmах и AUC эверолимуса уменьшаются на 60% и на 16% соответственно при приеме таблетированной лекарственной формы с очень жирной пищей. Чтобы свести к минимуму вариабельность, препарат Сертикан следует принимать постоянно только с пищей или только без нее. Распределение Отношение концентрации эверолимуса в крови к плазме крови составляет 17-73% и зависит от концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл. У здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 74%. Объем распределения в конечной фазе (Vz/F) у пациентов после трансплантации почки, получающих поддерживающую терапию, составляет 342± 107 л. Метаболизм Эверолимус является субстратом изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. После приема внутрь в системном кровотоке определяются Эверолимус и его 6 основных метаболитов, в т. ч. 3 моногидроксилированных метаболита, 2 продукта гидролиза с разорванным кольцом и фосфодиэтилхолиновый конъюгат эверолимуса. Эти метаболиты также определялись при изучении токсичности в исследованиях у животных, их активность приблизительно в 100 раз ниже исходного вещества. Таким образом, принято считать, что большая часть общей фармакологической активности эверолимуса обусловлена действием неизмененного соединения. Выведение После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам после трансплантации, получающим циклоспорин, большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось почками. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале. Фармакокинетика в равновесном состоянии Фармакокинетика у реципиентов почки или сердца, получавших Эверолимус 2 раза в день одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии, была сопоставима. Равновесное состояние достигалось на 4 день с кумуляцией в крови в концентрациях, которые в 2-3 раза превышали концентрацию в крови после приема первой дозы. Время достижения максимальной концентрации в крови (Тmах) составляет 1-2 часа. При применении в дозах 0,75 мг и 1,5 мг 2 раза в день средняя Сmах эверолимуса составляет 11, 1±4,6 и 20,3±8,0 нг/мл, средняя площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) - 75±31 и 131±59 нг*ч/мл соответственно. При применении в дозе 0,75 мг и 1,5 мг 2 раза в день концентрация эверолимуса в крови перед приемом очередной дозы (Cmin) составляет в среднем 4,1±2,1 и 7,1±4,6 нг/мл соответственно. Экспозиция эверолимуса остается стабильной в течение первого года после трансплантации. Cmin в высокой степени коррелирует с AUC с коэффициентом 0,86-0,94. По результатам анализа популяционной фармакокинетики у пациентов после трансплантации клиренс после приема внутрь (CL/F) составляет 8,8 л/ч (межиндивидуальные колебания составляют 27%), центральный объем распределения (Vc/F) составляет 110 л (межиндивидуальные колебания составляют 36%). Остаточная вариабельность концентрации в крови составляет 31%. Период полувыведения составляет 28±7 ч. Фармакокинетика у отдельных групп пациентов Нарушение функции печени По сравнению с фармакокинетикой эверолимуса у здоровых добровольцев, при применении препарата у 6 пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) AUC эверолимуса была увеличена приблизительно в 1,6 раз, в 2 отдельных группах пациентов (8 и 9 пациентов) с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) средняя AUC была выше в 2,1 и 3,3 раз, у 6 пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) - средняя AUC была выше в 3,6 раз. У пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени тяжести период полувыведения эверолимуса составлял соответственно 52, 59 и 78 часов. Увеличение периода полувыведения эверолимуса способствует отсроченному достижению равновесного состояния. Нарушения функции почек Посттрансплантационное нарушение функции почек (клиренс креатинина (КК) 11-107 мл/мин) не влияло на фармакокинетические параметры эверолимуса. Пациенты младше 18 лет Клиренс эверолимуса (CL/F) повышался линейно с увеличением возраста (от 1 до 16 лет), площади поверхности тела (0,49-1,92 м2) и массы тела (11-77 кг). В равновесном состоянии клиренс составлял 10,2±3,0 л/ч/м2, период полувыведения - 30±11 ч. Девятнадцать de novo пациентов после трансплантации почки в возрасте от 1 года до 16 лет получали препарат в форме диспергируемых таблеток в дозе 0,8 мг/м2 (максимально - 1,5 мг) 2 раза в сутки с циклоспорином в форме микроэмульсии. У этих пациентов AUC эверолимуса составляла 87±27 нг*ч/мл, что соответствовало таковой у взрослых, получающих 0,75 мг 2 раза в сутки. Базальная концентрация эверолимуса в равновесном состоянии (Со, перед приемом очередной дозы) составляла 4,4±1,7 нг/мл. Взрослые пациенты У пациентов в возрасте от 16 до 70 лет наблюдалось снижение клиренса после приема эверолимуса внутрь на 0,33% в год. Коррекции дозы не требуется. Раса/этническая принадлежность По результатам анализа популяционной фармакокинетики клиренс эверолимуса после приема внутрь был выше у пациентов негроидной расы в среднем на 20%. Влияние экспозиции на эффективность У реципиентов почки и сердца в течение 6 месяцев после трансплантации была выявлена связь между С0 эверолимуса и частотой подтвержденного биопсией острого отторжения и тромбоцитопении. У реципиентов печени связь между С0 эверолимуса и клиническими проявлениями менее определенная, однако, более высокая экспозиция эверолимуса не коррелирует с увеличением частоты нежелательных явлений. Таблица 1. Влияние экспозиции эверолимуса на эффективность у пациентов после трансплантации Трансплантация почки С0 (нг/мл) ≤3,4 3,5-4,5 4,6-5,7 5,8-7,7 7,8-15,0 Отсутствие отторжения 68% 81% 86% 81% 91% Тромбоцитопения (<100×109/л) 10% 9% 7% 14% 17% Трансплантация сердца С0 (нг/мл) ≤3,5 3,6-5,3 5,4-7,3 7,4-10,2 10,3-21,8 Отсутствие отторжения 65% 69% 80% 85% 85% Тромбоцитопения (<75*109/л) 5% 5% 6% 8% 9% Трансплантация печени С0 (нг/мл) ≤3 3-8 ≥8 Отсутствие отторжения 88% 98% 92% Тромбоцитопения (<75× 109/л) 35% 13% 18% Нейтропения (<1,75×109/л) 70% 31% 44% Показания Трансплантация почки и сердца. Профилактика отторжения трансплантата у взрослых реципиентов почки и сердца с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии и глюкокортикостероидами. Трансплантация печени. Профилактика отторжения трансплантата у реципиентов печени с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию такролимусом и глюкокортикостероидами.Противопоказания Повышенная чувствительность к эверолимусу, сиролимусу или другим компонентам препарата. Дети и подростки до 18 лет. Редкие наследственные нарушения, связанные с непереносимостью галактозы, тяжелой лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией. Применение при беременности и кормлении грудьюБеременность Резюме рисков Достаточных данных по применению препарата Сертикан у беременных женщин нет. В доклинических исследованиях показано наличие репродуктивной токсичности, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Неизвестно, существует ли потенциальный риск для человека. Не следует применять препарат у беременных женщин, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза от терапии превышает потенциальный риск для плода. Данные доклинических исследований У крыс Эверолимус проникал через плаценту и оказывал токсическое влияние на оплодотворенную яйцеклетку. Эмбрио- и фетотоксичность проявлялась увеличением смертности, уменьшением массы тела плода и увеличением частоты возникновения вариантов развития скелета и скелетных мальформаций при системной экспозиции эверолимуса, ниже целевой терапевтической для человека. У кроликов эмбриотоксичность проявлялась увеличением частоты поздней резорбции плода при системной экспозиции сравнимой с таковой для человека. Грудное вскармливание Неизвестно, проникает ли Эверолимус в материнское молоко, однако в исследованиях у животных как Эверолимус, так и его метаболиты проникали в молоко крыс. Женщинам, получающим Эверолимус, следует прекратить грудное вскармливание. Пациентки и пациенты с сохраненным репродуктивным потенциалом Контрацепция Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует рекомендовать применять надежные методы контрацепции в период лечения препаратом Сертиканк и в течение 8 недель после окончания терапии.Способ применения и дозыПрепарат принимают внутрь. Таблетки следует принимать целиком, не дробить перед использованием, запивать стаканом воды. Лечение препаратом Сертикан следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов, и при наличии возможности мониторинга концентрации эверолимуса в цельной крови. Взрослые Трансплантация почки и сердца Рекомендуемая начальная доза препарата для пациентов странсплантатом почки и сердца составляет 0,75 мг 2 раза в день, терапию следует начинать как можно раньше после трансплантации. Трансплантация печени Рекомендуемая начальная доза препарата для пациентов с трансплантатом печени составляет 1,0 мг 2 раза в день, терапию начинают приблизительно через 4 недели после трансплантации. Представители негроидной расы Частота случаев развития острого отторжения трансплантата почки, подтвержденного биопсией, была выше у представителей негроидной расы по сравнению с пациентами в общей популяции. Согласно имеющейся ограниченной информации для достижения эффективности, сопоставимой с рекомендованной для взрослых дозой в общей популяции, представителям негроидной расы может потребоваться более высокая доза препарата Сертикан. Имеющихся в настоящее время данных по эффективности и безопасности недостаточно для предоставления специфических рекомендаций по применению эверолимуса у представителей негроидной расы. Пациенты пожилого возраста (>65 лет) Клинический опыт применения препарата Сертикан у пациентов в возрасте ≥65 лет ограничен. Тем не менее, явных различий фармакокинетики эверолимуса у пациентов в возрасте ≥65-70 лет по сравнению с более молодыми взрослыми пациентами не отмечалось (см. раздел "Фармакологические свойства). Пациенты с нарушениями функции почек У пациентов с нарушениями функции почек коррекции дозы не требуется. Пациенты с нарушениями функции печени У пациентов с нарушением функции печени следует тщательно контролировать С0 эверолимуса в цельной крови. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) дозу препарата Сертикан следует уменьшить приблизительно до 2/3 по сравнению со стандартной дозой. У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) дозу эверолимуса следует уменьшить приблизительно в 2 раза. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) дозу препарата следует уменьшить приблизительно до 1/3. Дальнейший подбор дозы проводят, основываясь на данных терапевтического мониторинга. В таблице 2 представлены рекомендации по уменьшению дозы для пациентов с нарушением функции печени, округленные до ближайшей дозировки таблеток. Таблица 2. Уменьшение дозы препарата Сертикан у пациентов с нарушениями функции печени Нормальная функция печени Нарушение функции печени легкой степени (Чайлд-Пью А) Нарушение функции печени средней степени (Чайлд-Пью В) Нарушение функции печени тяжелой степени (Чайлд-Пью С) Трансплантация почки и сердца 0,75 мг 2 раза в день 0,5 мг 2 раза в день 0,5 мг 2 раза в день 0,25 мг 2 раза в день Трансплантация печени 1 мг 2 раза в день 0,75 мг 2 раза в день 0,5 мг 2 раза в день 0,5 мг 2 раза в день Суточную дозу препарата Сертикан следует делить на 2 приема, препарат принимают или всегда с пищей, или всегда без нее. Препарат Сертикан принимают в одно и то же время с циклоспорином в форме микроэмульсии или такролимусом. Может потребоваться коррекция режима дозирования препарата Сертикан с учетом концентрации эверолимуса в крови, переносимости, индивидуального ответа на лечение, коррекции одновременной медикаментозной терапии и клинической ситуации. Коррекцию режима дозирования можно проводить с интервалами 4-5 дней. Терапевтический мониторинг Препарат Сертикан обладает узким терапевтическим диапазоном, что может требовать коррекции режима дозирования для поддержания терапевтического ответа. Рекомендован регулярный контроль концентрации эверолимуса в цельной крови. На основании анализа зависимости эффективности и безопасности от экспозиции установлено, что при С0 ≥3,0 нг/мл частота подтвержденного биопсией острого отторжения трансплантата почек, сердца и печени была ниже, чем при С0<3,0 нг/мл. Рекомендуемый верхний предел диапазона терапевтической концентрации эверолимуса составляет 8 нг/мл. Не изучена концентрация >12 нг/мл. Указанные границы терапевтического диапазона концентрации определяли с использованием метода хроматографии. Особенно важно контролировать концентрацию эверолимуса в крови у пациентов с нарушением функции печени, при одновременном применении мощных индукторов и/или ингибиторов изофермента CYP3A4, при переходе на другую лекарственную форму препарата и/или при значительном уменьшении дозы циклоспорина. Концентрация эверолимуса в крови может быть несколько ниже при приеме препарата в форме диспергирумых таблеток. Оптимально корректировать дозу препарата исходя из его концентрации в крови через >4-5 дней после предыдущей коррекции дозы. Вследствие взаимодействия возможно снижение концентрации эверолимуса в крови после значительного снижения дозы циклоспорина (например, при С0<50 нг/мг). Коррекция режима дозирования циклоспорина в комбинированной терапии с препаратом Сертикан у пациентов после трансплантации почки Не следует применять длительную комбинированную терапию препаратом с полной дозой циклоспорина. У реципиентов почки, получавших лечение препаратом Сертикан, уменьшение экспозиции циклоспорина приводит к улучшению функции почек. Снижение дозы циклоспорина следует начинать непосредственно после трансплантации в пределах указанного ниже рекомендованного диапазона концентрации у пациентов, получающих препарат Сертикан. Таблица 3: рекомендованный диапазон С0 концентрации циклоспорина у реципиентов почки, получающих препарат Сертикан Месяц 1 Месяц 2-3 Месяц 4-5 Месяц 6-12 Целевой диапазон С0 концентрации циклоспорина, нг/мл 100-200 75-150 50-100 25-50 Перед снижением дозы циклоспорина необходимо удостовериться, что равновесная С0 эверолимуса в крови равна или выше 3 нг/мл. Ограничены данные по применению препарата Сертикан в поддерживающей фазе у реципиентов почки в комбинации с циклоспорином при его С0<50 нг/мл или С2 (концентрация в крови через 2 часа после приема очередной дозы)<350 нг/мл. При индивидуальной непереносимости сниженной экспозиции циклоспорина следует пересмотреть возможность дальнейшего применения препарата Сертикан. Коррекция режима дозирования циклоспорина в комбинированной терапии с препаратом Сертикан у пациентов после трансплантации сердца У реципиентов сердца в поддерживающей фазе следует снижать дозу циклоспорина, исходя из переносимости, через месяц после трансплантации с целью улучшения функции почек. При прогрессировании нарушения функции почек или при уменьшении КК<60 мл/мин необходима коррекция режима терапии. Коррекцию режима дозирования циклоспорина у пациентов, получающий препарат Сертикан, следует проводить в пределах указанного ниже рекомендованного диапазона концентрации на основании данных, полученных в клинических исследованиях. Таблица 4: рекомендованный диапазон С0 циклоспорина у реципиентов сердца, получающих препарат Сертикан Месяц 1 Месяц 2 Месяц 3-4 Месяц 5-6 Месяц 7-12 Целевой диапазон С0 концентрации циклоспорина, нг/мл 200-350 150-250 100-200 75-150 50-100 Перед снижением дозы циклоспорина необходимо удостовериться, что равновесная С0 эверолимуса равна или выше 3 нг/мл. Ограничены данные по применению препарата Сертикан у реципиентов сердца в комбинации с циклоспорином при его С0 50- 100 нг/мл после 12 месяцев терапии.