Тигециклин ПСК Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 50 мг 1 шт

ИнформацияИнструкция по применениюОписаниеЛиофилизированный порошок или пористая масса оранжевого цвета. Восстановленный раствор: прозрачный раствор желтого или оранжевого цвета.Действующее веществоТигециклинСоставСостав на 1 флакон: действующее вещество: тигециклин - 50,0 мг, вспомогательные вещества: аргинина гидрохлорид - 100,0 мг, хлористоводородная кислота - q.s. до pH 4,5 - 5,5, натрия гидроксид - q.s. до pH 4,5 - 5,5.Форма выпускаЛиофилизатФармакологический эффектАтибиотик-тетрациклинМеханизм действия Антибиотик тигециклин принадлежит к классу глицилциклинов, структурно сходному с тетрациклинами. Ингибирует трансляцию белка у бактерий за счет связывания с ЗОS-субъединицей рибосомы и блокирования проникновения молекул аминоацил-тРНК на A-сайт рибосомы, что препятствует включению аминокислотных остатков в растущие пептидные цепи. Считается, что тигециклин обладает бактериостатическими свойствами. При 4-кратной минимальной подавляющей концентрации (МПК) тигециклина наблюдалось уменьшение на два порядка числа колоний Enterococcus spp., Staphylococcus aureus и Escherichia coli. Бактерицидное действие тигециклина отмечено в отношении Streptococcus pneumoniae, Legionella pneumophila, Haemophilus influenzae. Механизм развития устойчивости Тигециклин может преодолевать два основных механизма резистентности микроорганизмов, наблюдаемых в отношении тетрациклинов: рибосомальную защиту и активное выведение. Была продемонстрирована перекрестная резистентность между тигециклин и миноциклин резистентыми изолятами в группе Enterobacteriaceae, опосредованная эффлюксными насосами, обеспечивающими множественную лекарственную устойчивость. Отсутствует перекрестная резистентность, обоснованная мишенью действия, между тигециклином и большинством классов антибиотиков. тигециклин подвергается воздействию хромосомальных эффлюксных насосов Proteeae и Pseudomonas aeruginosa. В целом, микроорганизмы, принадлежащие к группе Proteeae, (Proteus spp., Providencia spp. и Morganella spp.), менее чувствительны к тигециклину, чем другие представители Enterobacteriaceae. Пониженная чувствительность представителей обеих групп к тигециклину обусловлена сверхэкспрессией гена неспецифичного активного выведения АсгАВ. Описана пониженная чувствительность к тигециклину и Acinetobacter baumannii. Контрольные значения МПК Ниже перечислены контрольные значения МПК, установленные Европейской рабочей группой по тестированию чувствительности к антибиотикам (EUCAST). Staphylococcus spp. S< 0,5 мг/л и R > 0,5 мг/л (S - чувствительные, R - резистентные), Streptococcus spp., кроме S. pneumoniae S< 0,25 мг/л и R > 0,5 мг/л, Enterococcus spp. S< 0,25 мг/л и R > 0,5 мг/л , Enterobacteriaceae S< 1(ʌ) мг/л и R > 2 мг/л. Вне зависимости от вида возбудителя S< 0,25 мг/л и R > 0,5 мг/л. w Отмечена сниженная активность тигециклина in vitro против Proteus, Providencia и Morganella spp. Тигециклин доказал свою эффективность для лечения интраабдоминальных инфекций, вызванных анаэробными бактериями, независимо от показателей МПК, фармакокинетических/фармакодинамических параметров. В связи с вышесказанным контрольные значения МПК не представлены. Следует отметить широкий диапазон МПК тигециклина для микроорганизмов, принадлежащих к родам Bacteroides и Clostridium, в ряде случаев превышающие 2 мг/л. Имеются лишь ограниченные данные о клинической эффективности тигециклина при энтерококковых инфекциях. Тем не менее, показана положительная реакция на лечение тигециклином полимикробных интраабдоминальных инфекций. Чувствительность Распространенность приобретенной устойчивости у отдельных видов бактерий может варьировать в зависимости от времени и географического положения. Чувствительность микроорганизмов к тигециклину Грамположительные аэробы: Enterococcus spp. f Enterococcus avium Enterococcus casseliflavus Enterococcus faecalis* (включая чувствительные к ванкомицину штаммы) Enterococcus faecalis (включая резистентные к ванкомицину штаммы) Enterococcus gallinarum Staphylococcus aureus* (включая метициллин-чувствительные и резистентные штаммы) Staphylococcus epidermidis (включая метициллин-чувствительные и резистентные штаммы) Staphylococcus haemolyticus Streptococcus agalactiae* Группа Streptococcus anginosus* (включая S. anginosus, S. intermedius и S. constellatus) Streptococcus pyogenes* Streptococcus pneumoniae* (пенициллин - чувствительные штаммы) Группа Streptococci viridans Грамотрицательные аэробы: Aeromonas hydrophilia Citrobacter freundii* Citrobacter koseri Escherichia coli* Haemophilus influenzae* Haemophilus parainfluenzae Klebsiella oxytoca* Legionella pneumophila* Анаэробы Clostridium perfringens+* Peptostreptococcus spp. + Peptostreptococcus micros +* Prevotella spp. Виды, y которых возможно развитие приобретенной устойчивости Грамотрицательные аэробы: Acinetobacter baumannii Burkholderia cepacia Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae* Klebsiella pneumoniae* Morganella morganii Providencia spp. Proteus spp. Serratia marcescens Stenotrophomonas maltophilia Анаэробы : Bacteroides fragilis group+ Микроорганизмы, обладающие природной устойчивостью Грамотрицательные аэробы: Pseudomonas aeruginosa * виды, по отношению к которым в клинических исследованиях продемонстрирована удовлетворительная активность, + см. выше раздел Фармакодинамика.ФармакокинетикаВсасывание Поскольку тигециклин вводят внутривенно, он характеризуется 100 % биодоступностью. Распределение При концентрациях от 0,1 до 1,0 мкг/мл связывание тигециклина с белками плазмы in vitro варьирует приблизительно от 71 % до 89 %. В фармакокинетических исследованиях у животных и людей показано, что тигециклин быстро распределяется в тканях. В организме человека равновесный объем распределения тигециклина, составил от 500 до 700 л (7-9 л/кг), что подтверждает экстенсивное распределение тигециклина за пределами плазмы и накопление его в тканях. Данные о способности тигециклина проникать через гематоэнцефалический барьер в организме человека отсутствуют. Равновесная максимальная концентрация (Cssmax) тигециклина в плазме крови составила 866±233 нг/мл при 30-минутных инфузиях и 634±97 нг/мл при 60-минутных инфузиях. Площадь под кривой концентрация - время (AUC)0-12ч составила 2349±850 нг-час/мл. Метаболизм В среднем, менее 20 % тигециклина подвергается метаболизму. Основным веществом, обнаруженным в моче и кале, был неизмененный тигециклин, однако были обнаружены также глюкуронид, N-ацетильный метаболит и эпимер тигециклина. Тигециклин не подавляет метаболизм, опосредованный следующими шестью изоферментами цитохрома Р450 (CYP): 1А2, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 и ЗА4. Тигециклин не показывал НАДФ зависимость в подавлении CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A, из чего можно заключить отсутствие необратимого ингибитора этих изоферментов. Выведение Отмечено, что 59 % назначенной дозы выводится через кишечник (при этом большая часть неизмененного тигециклина поступает в желчь), а 33 % выводится почками. Дополнительные пути выведения - глюкуронидация и экскреция неизмененного тигециклина почками. Общий клиренс тигециклина после внутривенной инфузии составляет 24 л/час. На почечный клиренс приходится приблизительно 13% от общего клиренса. тигециклин характеризуется полиэкспоненциальным выведением из сыворотки, средний терминальный период полувыведения из сыворотки после назначения повторных доз составляет 42 часа, однако наблюдаются значительные индивидуальные различия. В исследованиях in vitro с использованием клеточной линии с гиперпродукцией Р-гликопротеина было установлено, что тигециклин является субстратом Р-гликопротеина. Возможный вклад транспорта, опосредованного Р-гликопротеина, в действие тигециклина неизвестен. Печеночная недостаточность У пациентов с легкими нарушениями функции печени фармакокинетический профиль однократной дозы тигециклина не изменяется. Однако у пациентов со среднетяжелыми и тяжелыми нарушениями функции печени (класс В и С по классификации Чайлд-Пью) общий клиренс тигециклина был снижен на 25 % и 55 %, а период полувыведения увеличен на 23 % и 43 %, соответственно. Почечная недостаточность У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина< 30 мл/мин) фармакокинетический профиль однократной дозы тигециклина не изменялся, в том числе и на фоне гемодиализа. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью AUC была на 30 % больше, чем у пациентов с нормальной почечной функцией. Пожилые пациенты Фармакокинетика тигециклина у пожилых, в целом, не отличалась от других возрастных групп. Пол Клинически значимые различия клиренса тигециклина у мужчин и женщин не установлены. Раса Клиренс тигециклина не зависит от расы. Масса тела Клиренс, в том числе нормализованный по массе тела, и AUC заметно не различались у пациентов с разной массой тела, в том числе, превышающей 125 кг. У пациентов с массой тела более 125 кг величина AUC была на 25 % ниже. Данные о пациентах с массой тела более 140 кг отсутствуют.ПоказанияВзрослые Осложненные инфекции кожи и мягких тканей. Осложненные интраабдоминальные инфекции. Внебольничная пневмония. Не применяется для лечения синдрома диабетической стопы, госпитальной пневмонии или пневмонии, связанной с искусственной вентиляцией легких. Дети старше 8 лет Осложненные инфекции кожи и мягких тканей. Не применяется для лечения синдрома диабетической стопы. Осложненные интраабдоминальные инфекции. Тигециклин показан к применению в случаях, когда альтернативные антибиотики не подходят.ПротивопоказанияПовышенная чувствительность к любому из компонентов препарата или к антибиотикам класса тетрациклинов.Применение при беременности и кормлении грудьюРезультаты исследований на животных показывают, что тигециклин проникает через плаценту и обнаруживается в тканях плода. При применении тигециклина наблюдалось снижение массы плода у крыс и кроликов (с соответствующими задержками в оссификации) и потеря плода у кроликов. Не обнаружено тератогенного эффекта тигециклина на крыс или кроликов. В доклинических исследованиях безопасности 14С-меченный тигециклин проникал через плаценту и обнаруживался в тканях плода, в том числе в костной ткани. У крыс и кроликов наблюдалось небольшое снижение массы плода и повышение частоты малых аномалий развития скелета (задержка оссификации костей) при назначении тигециклина при экспозиции, превышавшей экспозицию у человека при применении суточной дозы препарата в 4,7 и 1,1 раз, основываясь на экспозиции (AUC) у крыс и кроликов соответственно. Наблюдалось повышение частоты потери плода у кроликов при экспозиции, превышавшей экспозицию у человека при применении суточной дозы препарата в 1,1 раз, основываясь на экспозиции (AUC) у кроликов в дозах, дающих минимальную токсичность для материнского организма. В период беременности применение препарата Тигециклин ПСК допустимо лишь в случае крайней необходимости, когда польза для матери превосходит возможный риск для плода. Данных о поступлении тигециклина в грудное молоко у человека нет. При необходимости применения тигециклина в период лактации следует прекратить грудное вскармливание. Опыта применения препарата тигециклин ПСК в период родов нет.Способ применения и дозыВнутривенно, капельно в течение 30-60 мин (см. Инструкция по приготовлению раствора и введению препарата). Начальная доза для взрослых составляет 100 мг, далее по 50 мг через каждые 12 часов. Курс лечения: при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей, а также осложненных интраабдоминальных инфекциях - 5-14 дней. при внебольничной пневмонии - 7-14 дней. Продолжительность лечения определяется тяжестью и локализацией инфекции и клинической реакцией пациента на лечение. Печеночная недостаточность Пациентам с легкой и средней степенью тяжести печеночной недостаточности (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) не требуется коррекция дозы. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд- Пью) следует снизить дозу препарата на 50 %. Начальная доза препарата Тигециклин ПСК должна составлять 100 мг, а в последующем препарат применяют по 25 мг каждые 12 часов. При применении препарта Тигециклин ПСК у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью необходимо соблюдать осторожность и контролировать реакцию пациентов на лечение. Почечная недостаточность Пациентам с почечной недостаточностью и пациентам, находящимся на гемодиализе, не требуется коррекция дозы. Пожилые пациенты Коррекция дозы не требуется. Применение у детей Эффективность и безопасность у детей до 8 лет не установлена. Тигециклин применяют у детей в возрасте 8 лет и старше после консультации со специалистом, обладающим опытом лечения инфекционных заболеваний. тигециклин не следует применять у детей в возрасте младше 8 лет из-за недостатка данных об эффективности и безопасности препарата у данной группы, а также в виду изменения окраски зубов (см. раздел Особые указания). Доза для детей в возрасте 8-11 лет составляет 1,2 мг/кг каждые 12 часов. Максимальная доза 50 мг тигециклина каждые 12 часов. Доза для детей в возрасте 12-17 лет составляет 50 мг тигециклина каждые 12 часов. Внутривенная инфузия тигециклина должна продолжаться в течение 30-60 минут каждые 12 часов. Инструкция по приготовлению раствора и введению препарата Приготовление Перед применением следует развести содержимое каждого флакона препарата Тигециклин ПСК с помощью 0,9 % раствора натрия хлорида, 5 % раствора декстрозы для инъекций или раствора Рингера лактат в количестве 5,3 мл для получения концентрата с концентрацией тигециклина 10мг/мл. (Примечание: 5 мл концентрата содержат 50 мг тигециклина, каждый флакон содержит избыток препарата 6 %). Флакон осторожно вращают до полного растворения препарата. 5 мл концентрата переносят во флакон с раствором для инфузий емкостью 100 мл (для дозы 100 мг необходимо взять концентрат из 2 флаконов, для дозы 50 мг - из одного флакона). Максимальная концентрация конечного раствора для внутривенной инфузии не должна превышать 1 мг/мл. Цвет готового раствора должен быть желтым или оранжевым. Если раствор имеет другой цвет или в нем определяются видимые включения, его использование не допускается. Готовый раствор препарата Тигециклин ПСК может храниться при комнатной температуре (не выше 25° С) не более 24 часов (концентрат - во флаконе до 6 часов, оставшееся время - в виде разведенного конечного раствора). В случае, если температура хранения выше 25° С готовый раствор следует использовать немедленно. Сразу после разведения концентрата с помощью 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора декстрозы для инъекций конечный раствор для инфузии может храниться в холодильнике при температуре от 2 до 8° С не более 48 часов. Введение Тигециклин ПСК вводится внутривенно через отдельную инфузионную систему или через Т-образный катетер. Если внутривенный катетер используется для последовательного введения нескольких лекарственных препаратов его необходимо промыть перед инфузией препарата Тигециклин ПСК с помощью 0,9% раствора натрия хлорида, 5% раствора декстрозы для инъекций или раствора Рингера лактат. При проведении инфузии следует учитывать совместимость тигециклина и других препаратов, вводимых через один катетер (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами).Побочные действияНаиболее часто наблюдаются тошнота (29,9%) и рвота (19,9%), которые обычно возникают в начале лечения (в первый или второй день лечения) и, в большинстве случаев, имеют легкое или среднетяжелое течение. Причиной прекращения терапии тигециклином чаще всего являлись тошнота (1,6 %) и рвота (1,3 %). Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до<1/10), нечасто (от >1/1000 до<1/100), редко (от >1/10000 до<1/1000), очень редко (<1/10000), единичные случаи (спонтанные постмаркетинговые сообщения). Нарушения со стороны крови и органов кроветворения: Часто - увеличение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), увеличение протромбинового времени (ПВ), анемия, тромбоцитопения. Нечасто - эозинофилия, увеличение международного нормализованного отношения (МНО). Редко: гипофибриногенемия. Нарушения со стороны иммунной системы: Частота неизвестна: - анафилактические/анафилактоидные реакции. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: Часто: снижение аппетита. Нарушения со стороны нервной системы: Часто - головокружение, головная боль. Нечасто - извращение вкуса. Нарушения со стороны сосудов: Часто - флебит. Нечасто - тромбофлебит. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: Очень часто - тошнота, рвота, диарея, Часто - боль в животе, диспепсия. Нечасто - острый панкреатит. Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: Часто - повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), гипербилирубинемия. Нечасто - желтуха, Частота неизвестна -выраженные нарушения функции печени и печеночная недостаточность, холестаз. Нарушения со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: Часто - зуд, сыпь, Частота неизвестна - тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона. Нарушения со стороны мочеполовой системы: Нечасто - вагинальный кандидоз, вагинит, лейкорея. Общие расстройства и нарушения в месте введения: Часто - астения, замедленное заживление ран, абсцесс, инфекции, реакции в месте введения,сепсис. Нечасто - воспаление, боль, отек и флебит в месте инъекции, озноб, септический шок, аллергические реакции. Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: Часто - повышение азота мочевины крови, повышение активности щелочной фосфатазы в плазме крови, повышение активности амилазы в плазме крови, гипопротеинемия, Нечасто - повышение креатинина в крови, гипокальциемия, гипонатриемия, гипогликемия. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: Часто - пневмония. Реакции, характерные для антибиотиков: псевдомембранозный колит. *повышение активности АЛТ и ACT отмечали чаще после окончания терапии тигециклином. В ходе объединенного анализа клинических данных 13 исследований 3 и 4 фазы по применению тигециклина по зарегистрированным и незарегистрированным показаниям, выявлена большая общая летальность (т.е. смерть от любых причин, в том числе не связанных с лечением) у пациентов с тяжелыми инфекциями, получавших тигециклин. Общая летальность у пациентов, получавших тигециклин, составила - 4% (150/3788), препараты сравнения - 3 % (110/3646), разница относительного риска летального исхода - 0,6 % (доверительный интервал (ДИ): 0,1 - 1,2). Причины повышения общей летальности у пациентов, получавших тигециклин, не установлены. В целом летальные исходы были результатом ухудшения течения инфекции, осложнений инфекции или сопутствующих заболеваний. Дети Данные применения тигециклина у детей ограничены двумя фармакокинетическими исследованиями и одним открытым клиническим исследованием на небольшой группе детей. Новых или неожиданных данных по безопасности препарата в этих исследованиях не было выявлено. В открытом фармакокинетическом исследовании с однократной эскалацией дозы безопасность тигециклина исследовалась на 25 пациентах детского возраста (от 8 до 16 лет), которые недавно перенесли инфекционное заболевание. Профиль побочных эффектов у детей был в целом схож с таковым у взрослых. Безопасность тигециклина была также исследована на 58 пациентах детского возраста (8-11 лет), с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (15 пациентов), осложненными интраабдоминальными инфекциями (24 пациента) или внебольничной пневмонией (19 пациентов). Профиль побочных эффектов у этих 58 пациентов был таким же как и у взрослых, за исключением тошноты (48,3 %), рвоты (46,6 %) и повышения уровня липазы в плазме крови (6,9 %), которые отмечались у детей чаще, чем у взрослых.ПередозировкаНе описана. Внутривенное введение тигециклина здоровым добровольцам в дозе 300 мг при 60-минутной продолжительности введения приводило к учащению тошноты и рвоты. Гемодиализ не обеспечивает удаления тигециклина.