КЛОПИДОГРЕЛ табл. п/о плен. 75 мг №90

Информация носит справочный характер и не является руководством к применению. Обязательна консультация врача.

Состав Лекарственная форма Таблетки, покрытые пленочной оболочкой Описание Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой, от жёлто-розового до оранжевого цвета, с риской. На поперечном разрезе видны два слоя: внутренний слой белого или белого с желтоватым или со светло-коричневым оттенком цвета. Действие Антиагрегантное средство Фармакодинамика Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов, клопидогрел должен метаболизироваться с помощью изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP450). Активный метаболит клопи-догрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с P2Y12 рецепто-ром тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса GPIIb/IIIa, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому свя-зыванию, тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (приблизительно 7-10 дней), а восстановление нормаль-ной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обнов-ления тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ. Так как образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов систе-мы цитохрома Р450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или инги-бироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное ингибиро-вание агрегации тромбоцитов. При ежедневном приеме клопидогрела в дозировке 75 мг с первого же дня приема отме-чается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбо-цитов подавляется в среднем на 40-60 %. После прекращения приема клопидогрела агре-гация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уров-ню, в среднем, в течение 5 дней. В ходе клинического исследования ACTIVE-A показано, что у пациентов с фибрилляци-ей предсердий, которые имели, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, но были неспособны принимать непрямые антикоагулянты, клопидогрел в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) (по сравнению с приемом только одной АСК) уменьшал частоту вместе взятых инсульта, инфаркта миокарда, системной тром-боэмболии вне центральной нервной системы (ЦНС) или сосудистой смерти, в большей степени за счет уменьшения риска развития инсульта. Эффективность приема клопидогрела в сочетании с АСК выявлялась рано и сохранялась до 5 лет. Уменьшение риска крупных сосудистых осложнений в группе пациентов, при-нимавших клопидогрел в сочетании с АСК, наблюдалось в основном за счет большего уменьшения частоты инсультов. Риск развития инсульта любой тяжести при приеме кло-пидогрела в сочетании с АСК снижался, а также наблюдалась тенденция к снижению ча-стоты развития инфаркта миокарда в группе, получавшей лечение клопидогрелом в соче-тании с АСК, но не наблюдалось различий в частоте тромбоэмболий вне ЦНС или сосу-дистой смерти. Кроме этого, прием клопидогрела в сочетании с АСК уменьшал общее количество дней госпитализации по сердечно-сосудистым причинам. Переход с терапии мощным ингибитором рецепторов P2Y12 на лечение клопидогрелом в сочетании с АСК после завершения острой фазы острого инфаркта миокарда (ОИМ) изу-чался в двух рандомизированных инициированных исследователем клинических иссле-дованиях (TOPIC и TROPICAL-ACS). В рандомизированном открытом клиническом исследовании TOPIC принимали участие пациенты, перенесшие ОИМ, которым выполнялось чрескожное коронарное вмешатель-ство (ЧКВ). Пациенты, получавшие АСК и один из более мощных ингибиторов P2Y12, у которых не развились неблагоприятные события в течение одного месяца, или были пе-реведены на терапию фиксированной комбинацией АСК и клопидогрела (деэскалация двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ)) или продолжили принимать ранее назна-ченные препараты (неизменная ДАТ). События, включенные в комбинированную первичную конечную точку (смерть от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), инсульт, экстренная реваскуляри-зация и кровотечения типа 2 или более тяжелые кровотечения по шкале BARC (Исследо-вательского академического консорциума по кровотечениям)), через один год после пе-ренесенного ОИМ были зарегистрированы у 43 из 322 пациентов (13,4 %) в группе деэс-калации ДАТ и 85 пациентов из 323 (26,3 %) в группе неизменной ДАТ (р <0,01). Статистически значимое различие в основном обусловлено сокращением количества слу-чаев кровотечения, в том числе кровотечений, которые по шкале BARC более или равны 2 (4 % в группе деэскалации и 14,9 % в группе, получавшей неизменную ДАТ), при этом не наблюдалось существенных различий в частоте ишемических осложнений (р=0,36). В рандомизированное открытое клиническое исследование TROPICAL-ACS были вклю-чены 2610 пациентов с ОИМ, подтвержденным анализом на биомаркеры, после проведе-ния ЧКВ. Пациенты были рандомизированы в группы для получения прасугрела (дни 0-14) или прасугрела (дни 0-7), а затем клопидогрела (дни 8-14) в комбинации с АСК. На 14-й день была проведена оценка функции тромбоцитов. Пациенты из первой группы терапии только прасугрелом продолжали принимать прасугрел в течение 11,5 месяцев. У пациентов из группы замены терапии был выполнен анализ на высокую реактивность тромбоцитов (ВРТ). Пациенты с ВРТ ? 46 единиц были снова переведены на терапию прасугрелом, которую получали в течение 11,5 месяца. Пациенты с ВРТ < 46 единиц про-должили лечение клопидогрелом в дозе 75 мг/сутки в течение 11,5 месяца. Таким образом, в группе управляемой замены терапии получали или прасугрел (40 %) или клопидогрел (60 %). Все пациенты получали АСК, последующее наблюдение про-должалось в течение 1 года. Первичная конечная точка включала комбинацию сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, инсульта и кровотечения типа 2 или более тяжелые кровотечения по шкале BARC. Исследование продемонстрировало отсутствие различий между группами по пер-вичной конечной точке по критерию non inferiority. Управляемая замена терапии не при-вела к повышению риска развития ишемических осложнений (2,5 % в группе деэскала-ции и 3,2 % в контрольной группе), а также частоты кровотечений типа 2 или более по шкале BARC. Фармакокинетика При однократном и повторном приеме внутрь в дозировке 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается. Среднее значение максимальной концентрации (Сmах) неизмененного клопидогрела в плазме крови (приблизительно 2,2-2,5 мг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) до-стигается приблизительно через 45 мин после приема препарата. По данным экскреции метаболитов клопидогрела через почки его абсорбция составляет приблизительно 50 %. Распределение In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит об-ратимо связываются с белками плазмы крови (на 98 % и 94 %, соответственно), и данная связь является ненасыщаемой до концентрации 100 мг/мл. Метаболизм Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел мета-болизируется двумя путями: первый осуществляется с помощью эстераз и приводит к гидролизу клопидогрела с образованием неактивного производного карбоксильной кис-лоты (85 % от циркулирующих метаболитов); второй путь осуществляется с помощью изоферментов цитохрома Р450. Первоначально клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела - тиольного производного клопидо-грела. In vitro этот активный метаболит образуется, главным образом, с помощью изофер-мента CYP2C19, но в его образовании также участвуют некоторые другие изоферменты, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный тиольный метаболит клопидогрела, выделенный в in vitro исследованиях, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя таким образом агрегацию тромбоцитов. Выведение В течение 120 ч после приема внутрь человеком 14С-меченого клопидогрела около 50 % радиоактивности выводится через почки и приблизительно 46 % радиоактивности выво-дится через кишечник. После однократного приема внутрь дозировки в 75 мг период по-лувыведения (Т1/2) клопидогрела составляет приблизительно 6 ч. После однократного при-ема и приема повторных доз клопидогрела Т1/2 его основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч. Фармакогенетика С помощью изофермента CYP2C19 образуются, как активный метаболит, так и промежу-точный метаболит - 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85 %) и монголоидной расы (99 %). Другие аллели, с которыми связано отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничи-ваются, аллелями генов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с поте-рей функции. Опубликованные частоты встречаемости фенотипов пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 у пациентов европеоидной расы составляют 2%, у пациентов негроидной расы - 4% и у монголоидной расы - 14%. Существуют специаль-ные тесты для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента CYP2C19. По данным перекрестного исследования (40 добровольцев) с участием добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19, каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних зна-чениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ), индуцированной АДФ, у добро-вольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 выявлено не было. У добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 экспо-зиция активного метаболита снижалась на 63-71 % по сравнению с добровольцами с вы-сокой активностью изофермента CYP2C19. При использовании схемы лечения 300 мг нагрузочная доза/75 мг поддерживающая доза (300 мг/75 мг) у добровольцев с низкой ак-тивностью изофермента CYP2C19 антитромбоцитарное действие снижалось со средними значениями ИАТ, составляющими 24 % (через 24 ч) и 37 % (на 5 день исследования) по сравнению с ИАТ, составляющими 39 % (через 24 ч) и 58 % (на 5 день исследования), у добровольцев с высокой активностью изофермента CYP2C19 и 37 % (через 24 ч) и 60 % (на 5 день исследования) у добровольцев с промежуточной активностью изофермента CYP2C19. Когда добровольцы с низкой активностью изофермента CYP2C19 получали препарат по схеме лечения 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600 мг/150 мг), экс-позиция активного метаболита была выше, чем при приеме по схеме лечения 300 мг/75 мг. Кроме этого, ИАТ составляло 32 % (через 24 ч) и 61 % (на 5 день исследования), что было больше такового у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19, по-лучавших лечение по схеме 300 мг/75 мг, и было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью CYP2C19-метаболизма, получавших лечение по схеме 300 мг/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19) пока не установлен. Аналогично результатам данного исследования мета-анализ шести исследований, в кото-рый вошли данные 335 добровольцев, получавших клопидогрел и находившихся в состо-янии достижения равновесной концентрации, показал, что по сравнению с добровольца-ми с высокой активностью изофермента CYP2C19, у добровольцев с промежуточной ак-тивностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 28 %, а у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 - на 72 %, в то время как ИАТ было снижено с различиями в ИАТ на 5,9 % и 21,4 %, соответственно. Не проводилось оценки влияния генотипа CYP2C19 на клинические исходы у пациен-тов, получавших клопидогрел, в проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях. Однако на настоящий момент имеется несколько ретроспективных анали-зов. Результаты генотипирования получены в ходе следующих клинических исследова-ний: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 и ACTIVE-A, а также в нескольких опубликованных когортных исследованиях. В исследовании TRITON-TIMI 38 и 3-х когортных исследованиях (Collet, Sibbing, Giusti) пациенты комбинированной группы с промежуточной или низкой активностью изофер-мента CYP2C19 имели более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стента по сравнению с таковыми у пациентов с высокой активностью изофермента CYP2C19. В исследовании CHARISMA и одном когортном исследовании (Simon), увеличение ча-стоты сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось только у пациентов с низкой ак-тивностью изофермента CYP2C19 (при их сравнении с пациентами с высокой активно-стью изофермента CYP2C19). В исследовании CURE, CLARITY, ACTIVE-A и одном из когортных исследований (Trenk), не наблюдалось увеличения частоты сердечно-сосудистых осложнений в зависи-мости от интенсивности CYP2C19-метаболизма. Особые группы пациентов Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в особых группах пациентов не изучалась. Пациенты старше 75 лет: у добровольцев старше 75 лет при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Коррекция дозы не требуется. Детский возраст до 18 лет: клинические данные отсутствуют. Пациенты с нарушением функции почек После повторных приемов клопидогрела в дозировке 75 мг/сутки у пациентов с тяжелы-ми нарушениями функции почек (клиренс креатинина (КК) от 5 мл/мин до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (на 25 %) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозиров-ке 75 мг в сутки. Пациенты с нарушением функции печени Не было значимых отличий в степени ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов после ежедневного приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг в течение 10 дней у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени по сравнению со здоровы-ми добровольцами. Среднее время кровотечения также сопоставимо в обеих группах. Расовая принадлежность Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, обуславливающих промежу-точную и низкую активность этого изофермента, отличается у представителей различных расовых групп. Имеются ограниченные литературные данные об их распространенности у представителей монголоидной расы, что не позволяет оценить у них значения геноти-пирования изофермента CYP2C19 для развития ишемических осложнений. Показания к применению Вторичная профилактика атеротромботических осложнений: - острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокар-дия/инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которые должны получать медикаментозное лечение и пациентов, которым показано чрескожное коронарное вмешательство (со стенированием или без стентирования) или аортокоронарное шунтирование (АКШ). Прием клопидогрела снижал частоту комбинированной ко-нечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда или инсульт, а также частоту комбинированной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда, инсульт, рефрактерную ишемию; Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмии) Показано, что у пациентов с фибрилляцией предсердий с повышенным риском со-судистых осложнений терапия непрямыми антикоагулянтами, являющимися анта-гонистами витамина К (АВК), связана с большей клинической пользой по сравне-нию c применением только АСК или комбинации клопидогрела с АСК в отноше-нии снижения риска развития инсульта. Пациентам с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), имеющим, как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, которые не могут принимать АВК (например, при имеющемся особом риске развития кровотечения, неспособности пациента, по мнению лечащего врача, адекватно контролировать МНО (международное нормализованное отношение)) или в случае непринятия па-циентом лечения АВК, для предотвращения атеротромбических и тромбоэмболиче-ских осложнений, включая инсульт, показан прием клопидогрела в комбинации с АСК. Противопоказания С осторожностью Применение при беременности и кормлении грудью Беременность Исследования на животных не выявили ни прямых, ни непрямых неблагоприятных эф-фектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное разви-тие. Так как не всегда по результатам исследований на животных можно предсказать ре-акцию у человека, и вследствие отсутствия данных контролируемых клинических иссле-дований по приему клопидогрела беременными женщинами, в качестве меры предосто-рожности не рекомендуется прием клопидогрела во время беременности, за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, его применение настоятельно необходимо. Период грудного вскармливания В исследованиях на крысах показано, что клопидогрел и/или его метаболиты выделяются с грудным молоком. Неизвестно, выделяется ли клопидогрел с грудным молоком человека. Так как многие ле-карственные средства выделяются с грудным молоком и существует риск развития по-тенциальных неблагоприятных эффектов у ребенка, находящегося на грудном вскармли-вании, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене препарата с учетом необходимости его применения для матери. Применение у детей Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены). Побочные действия Данные, полученные в ходе клинических исследований Безопасность клопидогрела изучена более чем у 44000 пациентов, в том числе более чем у 12000 пациентов, получавших лечение в течение года или более. В целом переносимость клопидогрела в дозе 75 мг/сутки в исследовании CAPRIE соответствовала переносимости АСК в дозе 325 мг/сутки, независимо от возраста, пола и расовой принадлежности паци-ентов. Ниже перечислены клинически значимые нежелательные явления, наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A. Кровотечения и кровоизлияния Сравнение монотерапии клопидогрелом и АСК В клиническом исследовании CAPRIE общая частота всех кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составила 9,3 %. Частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой: 1,4 % и 1,6 %, соответственно. В целом частота развития желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, принимав-ших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составляла 2,0 % и 2,7 %, соответ-ственно, в том числе частота желудочно-кишечных кровотечений, потребовавших госпи-тализации, составляла 0,7 % и 1,1 %, соответственно. Общая частота кровотечений другой локализации при приеме клопидогрела по сравне-нию с приемом АСК была выше (7,3 % против 6,5 %, соответственно). Однако частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,6 % или 0,4 %, соответственно). Наиболее часто сообщалось о развитии следующих кровоте-чений: пурпура/кровоподтеки, носовое кровотечение. Реже сообщалось о развитии гема-том, гематурии и глазных кровоизлияний (главным образом, конъюнктивальных).

Информация о товаре может содержать неточности, перед покупкой проверяйте информацию на сайте производителя. Если нашли ошибку, сообщите нам.