Опдиво Концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл 4 мл 1 шт

ИнформацияИнструкция по применениюОписаниеПрозрачный или опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого цвета.Действующее веществоНиволумабСостав1 флакон с концентратом для приготовления раствора для инфузий содержит*: активное вещество: ниволумаб 47,0 мг или 107,0 мг, вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат 27,6 мг или 62,9 мг, натрия хлорид 13,7 мг или 31,2 мг, маннитол 141,0 мг или 321,0 мг, пентетовая кислота 0,0376 мг или 0,0856 мг, полисорбат 80 0,940 мг или 2,14 мг, натрия гидроксид и кислота хлористоводородная - q.s. до pH 6.0, вода для инъекций - q.s. до 4,7 мл или до 10,7 мл, * - Фасовка производится с учетом перезакладки в 0,7 мл, что необходимо для гарантии полного извлечения заявленной дозировки. Извлекаемое количество ниволумаба (объем раствора) в одном флаконе - 40 мг (4,0 мл) и 100 мг (10,0 мл) соответственно.Форма выпускаКонцентратФармакологический эффектПротивоопухолевое средство, антитела моноклональныеНиволумаб является человеческим моноклональным антителом, которое блокирует взаимодействие между рецептором программируемой смерти (PD-1) и его лигандами (PD-L1 и PD-L2). Ниволумаб представляет собой иммуноглобулин G4 (IgG4), его приблизительная молекулярная масса составляет 146 кДа. PD-1 рецептор является негативным регулятором активности Т-клеток. Связывание PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2, которые способны экспрессироваться клетками опухолей или иными клетками микроокружения опухолей, приводит к ингибированию пролиферации Т-клеток и секреции цитокинов. Ниволумаб потенцирует иммунный ответ посредством блокады связывания PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2. В исследованиях на мышиных моделях блокирование активности PD-1 приводило к уменьшению роста опухоли. Комбинация ниволумаба (анти-PD-1) и ипилимумаба (анти-CTLA-4)приводит к усилению активации Т-клеток,которая оказалась выше,чем эффект каждого из антител в отдельности, это повышает противоопухолевый ответ при метастатической меланоме и распространенном почечно-клеточном раке. На сингенных моделях опухоли у мышей двойная блокада PD-1 и CTLA-4 оказала синергическую противоопухолевую активность.ФармакокинетикаФармакокинетика ниволумаба линейна в диапазоне доз от до 10 мг/кг. Клиренс ниволумаба снижается со временем со средним максимальным снижением (до 26 % от базового значения (32,5%)), приводящим к установлению среднего системного клиренса 7,91 мл/ч (коэффициент вариабельности - 46%) у пациентов с метастатическими опухолями. Снижение значений клиренса не считается клинически значимым. Клиренс ниволумаба не снижается со временем у пациентов с полностью резектированной меланомой, т.к. средний популяционный клиренс на 24 % ниже у таких пациентов в сравнении с клиренсом в равновесном состоянии у пациентов с метастатической меланомой. Средний объем распределения в равновесном состоянии 6,6 л (коэффициент вариабельности - 24,4%), средний период полувыведения (t1/2) составил 25 дней (коэффициент вариабельности - 55,4%). При применении в дозе З мг/кг каждые 2 недели концентрация ниволумаба в равновесном состоянии достигалась к 12ой неделе применения, коэффициент системного накопления приблизительно был равен 4. Предполагаемое действие ниволумаба после 30-минутной инфузии сравнимо с таковым после 60-минутной инфузии. На основании анализа доза/экспозиция клинически значимых различий в безопасности и эффективности между дозами ниволумаба 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели или З мг / кг каждые 2 недели не наблюдалось. Клиренс ниволумаба не снижался с течением времени у пациентов с полностью резецированной меланомой, поскольку средний клиренс в этой популяции пациентов на 24% ниже по сравнению с клиренсом в равновесном состоянии у пациентов с метастатической меланомой. Клиренс ниволумаба возрастал при увеличении массы тела пациента, однако приведенная методика расчета дозы приводила к равновесным терапевтическим концентрациям препарата в крови пациентов с различной массой тела (от 34 до 162 кг). Метаболизм ниволумаба не описан, однако, ввиду идентичности структуры ниволумаба с человеческим моноклональным антителом IgG4, предполагаемый путь метаболизма препарата соответствует метаболизму эндогенного иммуноглобулина распад на аминокислоты в каталитическом пути обмена белка. Ниволумаб в комбинации с итиимумабом: При применении ниволумаба в дозе 1 мг/кг в комбинации с ипилимумабом в дозе З мг/кг клиренс ниволумаба увеличивался на 29%, в сравнении с ниволумабом, применяемым при монотерапии, клиренс ипилимумаба увеличивался на 9%, причем данное повышение не являлось клинически значимым. При применении ниволумаба в дозе З мг/кг в комбинации с ипилимумабом в дозе 1 мг/кг клиренс ниволумаба увеличивался на 17%, а клиренс ипилимумаба увеличивался на 18%, что также не являлось клинически значимым. При применении в комбинации, в присутствии антител к ниволумабу, клиренс ниволумаба увеличивался на 20%, а клиренс ипилимумаба увеличивался на 5,7% в присутствии антител к ипилимумабу. Такие изменения также не были признаны клинически значимыми. Ниволумаб в комбинации с ипичимумабом и двумя циклами химиотерапии: При применении ниволумаба в дозе 360 мг, каждые З недели, в комбинации с ипилимумабом в дозе 1 мг/кг, каждые 6 недель, и химиотерапией клиренс ниволумаба уменьшался примерно на 10%, а клиренс ипилимумаба увеличивался примерно на 22%, что не являлось клинически значимым. При применении в комбинации с ипилимумабом и химиотерапией, в присутствии антител к ниволумабу, клиренс ниволумаба увеличивался примерно на 29%. Это не оказывало значимого влияния на эффективность и безопасность терапии у пациентов с АЛП (антителами к лекарственным препаратам)/антителами к ниволумабу. Особые группы пациентов Популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие зависимости клиренса ниволумаба от возраста пациента, пола, расы, типа опухоли, размера опухоли и наличия нарушений функции печени. Хотя в исследованиях и наблюдалась слабая зависимость клиренса от показаний ЭКГ, уровня гломерулярной фильтрации, количества сывороточного альбумина и массы тела, эта связь была признана клинически не значимой. Пациенты с нарушением функции почек Фармакокинетические свойства ниволумаба были изучены у пациентов с легкой (клиренс креатинина от 60 до 90 мл/мин/1,7Зм2 ), средней (клиренс креатинина от 30 до 60 мл/мин/1,7З м2 ), тяжелой (клиренс креатинина< 30 мл/мин и > 15 мл/мин /1,73м2 ) степенью почечной недостаточности в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 90 мл/мин/1,7З м 2 ). Не наблюдалось клинически значимых различий в клиренсе ниволумаба у пациентов с легкой и средней почечной недостаточностью и у пациентов с нормальной функцией почек. Клиренс ниволумаба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью недостаточно изучен. Пациенты с нарушением функции печени Фармакокинетические свойства были изучены у пациентов с различными типами опухолей (рак легкого, меланома, рак почки, рак головы и шеи, уротелиальный рак, рак желудка, классическая лимфома Ходжкина) с печеночной недостаточностью легкой (повышение общего билирубина в 1,0-1,5 раза выше ВГН или АСТ не выше ВГН, классификация национального института рака) и средней (повышение общего билирубина более чем в 1,5 -3,0 раза выше ВГН и любое значение АСТ) степени тяжести в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени (общий билирубин и АСТ в пределах нормы). Различий в клиренсе ниволумаба между вышеуказанными группами пациентов не обнаружено. Подобные результаты были получены и для пациентов с гепатоцеллюлярным раком. Фармакокинетика препарата не изучалась у пациентов с тяжёлой степенью печеночной недостаточности (повышение уровня общего билирубина более чем в 3,0 раза выше ВГН и любое значение АСТ).Показания В качестве монотерапии или в комбинации с ипилимумабом для неоперабельной или метастатической меланомы у взрослых пациентов, независимо от мутации в гене BRAF В качестве адъювантной терапии пациентов с меланомой с поражением лимфатических узлов или с метастазами после хирургического лечения , независимо от мутации в гене BRAF. В качестве монотерапии местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) у взрослых после платиносодержащей химиотерапии. В комбинации с ипилимумабом и двумя циклами платиносодержащей химиотерапии для метастатического или рецидивирующего немелкоклеточного. рака легкого (НМРЛ) у взрослых при отсутствии мутаций в генах EGFR или ALK, ранее не получавших лечения. В качестве монотерапии метастатического мелкоклеточного рака легкого у взрослых с прогрессированием после химиотерапии на основе препаратов платины и минимум одной другой линии терапии. В качестве монотерапии распространенного почечно-клеточного рака (ПКР) у взрослых после предшествующей системной терапии, В комбинации с ипилимумабом для распространенного. почечно-клеточного рака (ПКР) у взрослых с промежуточным или плохим прогнозом, ранее не получавших лечения. В качестве монотерапии рецидивирующей или рефрактерной классической лимфомы Ходжкина (кЛХ) у взрослых после предшествующей аутологичной трансплантации стволовых клеток (аутоТСК) и терапии с использованием брентуксимаба ведотина или после 3-х и более линий системной терапии, включающей аутологичную трансплантацию стволовых клеток (аутоТСК). В качестве монотерапии рецидивирующего или метастатического плоскоклеточного рака головы и шеи после платиносодержащей терапии. В качестве монотерапии местнораспространенного неоперабельного или метастатического уротелиального рака после платиносодержащей терапии, а также с прогрессированием .в течение 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной платиносодержащей химиотерапии. В качестве монотерапии или в комбинации с ипилимумабом для гепатоцеллюлярного рака после предшествующей терапии ингибиторами тирозинкиназ (ИТК). В качестве монотерапии или в комбинации с ипилимумабом для метастатического колоректального рака с высоким уровнем микросателлитной нестабильности (MSIН) или дефицитом репарации ошибок репликации ДНК (dMMR) после терапии с использованием фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана у взрослых пациентов. В качестве монотерапии распространенного или рецидивирующего рака желудка или пищеводно-желудочного перехода после 2-х и более линий системной терапии. Противопоказания Гиперчувствительность к любому компоненту препарата, Детский возраст до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности, Беременность и период грудного вскармливания. Применение при беременности и кормлении грудьюИсследований применения препарата Опдиво у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность ниволумаба. Иммуноглобулин IgG4 может проникать через плацентарный барьер, поэтому вероятно воздействие препарата на плод. Применение препарата Опдиво при беременности противопоказано.Во время лечения и на период как минимум 5 месяцев после последнего введения препарата Опдиво женщинам детородного возраста рекомендуется применение контрацепции. Исследований касательно проникновения ниволумаба в грудное молоко женщин в период лактации не проводилось. Согласно общим сведениям попадание антител в грудное молоко возможно, поэтому нельзя исключить риск для новорожденного при применении препарата в период грудного вскармливания. Ввиду потенциальной опасности развития серьезных побочных реакций у ребенка, применение препарата Опдиво в период грудного вскармливания противопоказано.Способ применения и дозыПрепарат должен вводиться под руководством врача, имеющего опыт лечения онкологических заболеваний. Препарат Опдиво вводят в виде 60-минутной или 30-минутной внутривенной инфузии. Рекомендуется: в начале лечения вводить препарат в виде 60-минутной инфузии и затем, в случае нормальной переносимости при введении препарата, перейти на время инфузии в течение 30 минут. При необходимости переключения пациентов с режима дозирования З мг/кг или 240 мг каждые 2 недели на режим дозирования 480 мг каждые 4 недели, первую дозу 480 мг следует вводить через две недели после последней дозы З мг/кг или 240 мг. И наоборот, если пациенты должны быть переведены с режима дозирования 480 мг каждые 4 недели на З мг/кг или 240 мг каждые 2 недели, первую дозу 3 мг/кг или 240 мг следует вводить через четыре недели после последнего введения дозы 480 мг. Лечение должно продолжаться до прогрессирования или развития непереносимой токсичности. В адъювантном режиме при терапии пациентов с меланомой лечение должно продолжаться до развития рецидива заболевания или непереносимой токсичности, максимально до 1 года. На фоне терапии ниволумабом наравне со стандартными ответами, могли наблюдаться атипичные ответы на лечение (т.е. временное увеличение размера опухоли или появление небольших новых очагов поражения в течение первых нескольких месяцев терапии с последующим уменьшением опухоли). У клинически стабильных пациентов с начальными признаками прогрессирования заболевания лечение ниволумабом рекомендуется продолжить до момента подтверждения прогрессирования заболевания. Неоперабельная ичи метастатическая меланома: в качестве монотерапии. - препарат Опдиво в дозе З мг/кг или 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели, в комбинации с ипилимумабом - препарат Опдиво в дозе 1 мг/кг с последующим введением ипилимумаба в тот же день в дозе З мг/кг в виде 90-минутной внутривенной инфузии каждые З недели, всего 4 введения, далее - монотерапия - препарат Опдиво в дозе З мг/кг или 240 мг - первое введение через 3 недели после последнего совместного введения, далее каждые 2 недели или в дозе 480 мг первое введение через 6 недель после последнего совместного введения, далее каждые 4 недели. Адъюовантная терапия пациентов с меланомой: препарат Опдиво - в дозе З мг/кг или 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели. Немелкоклеточный рак легкого: в качестве монотерапии - препарат Опдиво- в дозе З мг/кг или 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели. в комбинации с ипилимумабом и платиносодержащей химиотерапией препарат Опдиво в дозе 360 мг в виде 30-минутной внутривенной инфузии каждые 3 недели, ипилимумаб в дозе 1 мг/кг в виде 30-минутной внутривенной инфузии каждые 6 недель и платиносодержащая химиотерапия в каждые 3 недели. Первой должна проводится инфузия препарата Опдиво, далее проводится инфузия ипилимумаба с поледующей инфузией химиотерапии в тот же день. После завершения двух циклов химиотерапии лечение продолжают препаратом Опдиво в дозе 360 мг каждые З недели и ипилимумабом в дозе 1 мг/кг каждые 6 недель до прогрессирования заболевания, непереносимой токсичности или не более 24 месяцев у пациентов без прогрессирования заболевания. Метастатическии мелкоклеточный рак легкого: препарат Опдиво - в дозе З мг/кг или 240 мг каждые 2 недели. Распространенный почечно-клеточный рак: в качестве монотерапии - препарат Опдиво- в дозе З мг/кг или 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели, в комбинации с ипилимумабом препарат Опдиво в дозе З мг/кг с последующим введением ипилимумаба в тот же день в дозе 1 мг/кг в виде 30-минутной внутривенной инфузии каждые З недели, всего 4 введения, далее - монотерапия - препаратОпдиво в дозе З мг/кг или 240 мг - первое введение через З недели после последнего совместного введения, далее каждые 2 недели или в дозе 480 мг - первое введение через 6 недель после последнего совместного введения, далее каждые 4 недели. Рецидивирующая или рефрактерная классическая лимфома Ходжкина: препарат Опдиво - в дозе З мг/кг или 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели. Рецидивирующий или метастатический плоскокчеточный рак головы и шеи: препарат Опдиво -в дозе З мг/кг или 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели. Местнораспространенный неоперабельный ичи метастатический уротелиальный рак: препарат Опдиво - в дозе З мг/кг или 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели. Гепатоцеллюлярный рак: в качестве монотерапии - препарат Опдиво - в дозе З мг/кг или 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели. в комбинации с ипилимумабом препарат Опдиво в дозе 1 мг/кг с последующим введением ипилимумаба в тот же день в дозе З мг/кг в виде 30-минутной внутривенной инфузии каждые З недели, всего 4 введения, далее - монотерапия - препарат Опдиво в дозе З мг/кг или 240 мг - первое введение через 3 недели после последнего совместного введения, далее каждые 2 недели или в дозе 480 мг первое введение через 6 недель после последнего совместного введения, далее каждые 4 недели. Метастатический колоректальный рак: в качестве монотерапии - препарат Опдиво - в дозе З мг/кг или 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели, в комбинации с ипилимумабом препарат Опдиво в дозе З мг/кг с последующим введением ипилимумаба в тот же день в дозе 1 мг/кг в виде 30-минутной внутривенной инфузии каждые З недели, всего 4 введения, далее - монотерапия - препарат Опдиво в дозе З мг/кг или 240 мг - первое введение через З недели после последнего совместного введения, далее каждые 2 недели или в дозе 480 мг - первое введение через 6 недель после последнего совместного введения, далее каждые 4 недели. Рак желудка или пищеводно-желудочного перехода: препаратОпдиво -в дозе З мг/кг или 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели. Ознакомьтесь с информацией, содержащейся в инструкции по применению лекарственного препарата ипилимумаб для получения информации по рекомендованной схеме дозирования. Повышение или понижение дозы препарата не рекомендуется. Пропуск введения очередной дозы или отмена терапии могут быть связаны с индивидуальной безопасностью или переносимостью препарата. Рекомендации по окончательной отмене или пропуску введения препарата Опдиво или препарата Опдиво .в комбинации с ипилимумабом приведены в таблице 1. Подробные рекомендации по устранению иммуноопосредованных нежелательных реакций приводятся в разделе Особые указания. При применении препарата Опдиво в комбинации с ипилимумабом в случае приостановки применения одного из препаратов необходимо приостановить применение и другого препарата. Терапию препаратом Опдиво или препаратом Опдиво в комбинации с ипилимумабом необходимо полностью прекратить в случае развития нежелательных реакций 4 степени тяжести или рецидивирующих нежелательных реакций 3 степени тяжести, а также при устойчивых, несмотря на лечение, нежелательных реакциях 2 и З степени тяжести. Таблица 1. Отмена или пропуск дозы препарата Опдиво или препарата Опдиво в комбинации с ипилимумабом Иммуно-опосредованные нежелательные реакции Тяжесть Модификация лечения Иммуно-опосредованный пневмонит Пневмонит 2 степени тяжести. Приостановить прием препарата Опдиво или препарата Опдиво с ипилимумабом до исчезновения симптомов, положительной рентгенологической динамики и купирования нежелательных реакций глюкокортикостероидами. Пневмонит 3 или 4 степени тяжести Отмена препарата Опдиво или препарата Опдиво с ипилимумабом без возобновления Иммуно-опосредованный колит Диарея или колит 2 степени тяжести Приостановить прием препарата Опдиво или препарата Опдиво с ипилимумабом до исчезновения симпПобочные действияПри применении препарата Опдиво чаще всего отмечались иммуно-опосредованные побочные реакции. Большинство таких побочных реакций, включая тяжелые, купировались при помощи соответствующей терапии или путем отмены препарата. В клинических исследованиях с применением препарата Опдиво в качестве монотерапии в дозе З мг/кг по типам опухолей, наиболее частыми (≥10%) нежелательными реакциями были утомляемость (28%), сыпь (16%), зуд (13%), диарея (12%), нейтропения (12%) и тошнота (11%). Меланома. В клинических исследованиях с применением препарата Опдиво в дозе 1 мг/кг в комбинации с ипилимумабом З мг/кг при лечении меланомы, наиболее частыми (≥10%) нежелательными реакциями были сыпь (52%), утомляемость (46%), диарея (43%), зуд (36%), тошнота (26%), гипертермия (19%), снижение аппетита (16%), гипотиреоз (16%), колит (15%), рвота (14%), боли в животе (13%), артралгия (13%), головная боль (11%), одышка (10%).