Гемангиол Раствор для приема внутрь 3,75 мг/мл 120 мл

ИнформацияИнструкция по применениюОписаниеПрозрачный, от бесцветного до желтоватого цвета раствор с фруктовым запахом.Действующее веществоПропранололСостав1 мл раствора содержит: Действующее вещество: пропранолола гидрохлорид - 4,28 мг (в пересчете на пропранолол - 3,75 мг), Вспомогательные вещества: гидроксиэтилцеллюлоза - 3,50 мг, натрия сахаринат - 1,50 мг, ароматизатор клубничный - 1,10 мг, ароматизатор ванильный - 2,10 мг, лимонной кислоты моногидрат - количество, необходимое до pH 3,0, вода очищенная - количество, необходимое до 1,00 мл. Состав ароматизатора клубничного: пропиленгликоль (92,0%), этилбутират, ванилин, гамма-унделактон, этилацетат, этилпропионат, мальтол, 4-гидрокси-2,5-диметилфуран-2(3Н)-он, гексанол, цис-3-гексен-1-ол, линалоол, изоамилбутират, этилгексаноат, этил-2-метилбутират, [(3Z)-гекс-3-ен-1-ил]ацетат, 5-гексилоксолан-2-он, гас-(2R)-2-метилбутановая кислота, 4-(4-гидроксифенил)бутан-2-он, метил-дигидроясмонат, метилциннамат, этилизовалерат, гексенал/транс-2-, капроновая кислота, диацетил, изовалериановая кислота, альфа-ионон, бета-ионон, гамма-ионон, альфа-токоферол. Состав ароматизатора ванильного: пропиленгликоль (75,2%), ванилин, вода, масляная кислота, этилбутират, пиперонал.Форма выпускаРастворФармакологический эффектБета-адреноблокаторПропранолол - неселективный бета-адреноблокатор, обладающий антиангинальным, гипотензивным и антиаритмическим эффектом. Неселективно блокируя бета-адренорецепторы, пропранолол оказывает отрицательное хроно-, дромо-, батмо- и инотропное действие (урежает частоту сердечных сокращений, угнетает проводимость и возбудимость, снижает сократимость миокарда). Характеризуется отсутствием кардиоселективного блокирующего действия на бета1-адренорецепторы, отсутствием внутренней симпатомиметической активности. Механизм действия при инфантильной гемангиоме Патогенез инфантильной гемангиомы изучен не в полной мере, однако известно, что в нем принимают участие процессы неоваскуляризации и ангиогенеза. Потенциальные механизмы действия пропранолола при пролиферирующей инфантильной гемангиоме включают следующие взаимосвязанные лечебные эффекты: локальный гемодинамический эффект - вазоконстрикция вследствие бета-адренергической блокады и уменьшения кровотока к очагу гемангиомы, антиангиогенный эффект - уменьшение пролиферации, неоваскуляризации и тубулогенеза эндотелиальных клеток за счет снижения активности ключевого фактора миграции эндотелиальных клеток - матриксной металлопротеиназы ММР-9, эффект индукции апоптоза в эндотелиальных клетках за счет блокады бета-адренорецепторов. Известно, что стимуляция бета2-адренорецепторов может приводить к высвобождению факторов роста эндотелия сосудов VEGF, bFGF и индуцировать пролиферацию эндотелиальных клеток. пропранолол, блокируя бета2-адренорецепторы, подавляет экспрессию VEGF и bFGF и ингибирует ангиогенез. Клиническая эффективность и безопасность у детской популяции Оценка безопасности, эффективности и разработка схем применения пропранолола у детей в возрасте от 5 недель до 5 месяцев с пролиферативными инфантильными гемангиомами проведены в рандомизированном, контролируемом, с многократным приемом, многоцентровом, адаптивном II/III фазы, двойном слепом исследовании. Терапевтическая эффективность пропранолола была определена как полная или практически полная инволюция (рассасывание) гемангиомы. Полученные данные показывают, что эффективность применения пропранолола значимо не различалась в подгруппах, разделенных по возрасту (35-90 дней / 91-150 дней), полу и расположению гемангиомы (голова / тело), положительная динамика после 5 недель лечения пропранололом отмечена у 88% пациентов.ФармакокинетикаАбсорбция При приеме внутрь пропранолол практически полностью всасывается из пищеварительного тракта. В результате экстенсивного пресистемного метаболизма в печени (эффект "первого прохождения" через печень) биодоступность составляет в среднем около 25%, зависит от характера пищи и интенсивности печеночного кровотока. Биодоступность увеличивается на 50% при приеме пищевых продуктов, богатых белком. Максимальная концентрация (Сmах) в плазме крови достигается через 1-4 ч после приема внутрь. Пропранолол является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp). Показано, что P-gp не оказывает воздействия на метаболизм пропранолола в обычном терапевтическом диапазоне доз. Распределение Пропранолол связывается с белками плазмы крови (альбумином и альфа1 кислым гликопротеином) примерно на 90%. Объем распределения составляет около 4 л/кг. пропранолол проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, а также в грудное молоко. Метаболизм Пропранолол интенсивно метаболизируется в печени по трем основным путям: ароматическое гидроксилирование (42%), N-деалкилирование с последующим окислением (41%) и прямое глюкуронирование (17%). Соотношение путей метаболизма пропранолола может существенно различаться в отдельных случаях. Выявлено четыре основных метаболита: пропранолола глюкуронид, нафтилоксимолочная кислота, глюкуроновая кислота и сложные сульфатные соединения 4-гидроксипропранолола. Согласно исследованиям in vitro, в метаболизме пропранолола принимают участие изоферменты цитохрома Р450, главным образом, изофермент CYP2D6 (ароматическое гидроксилирование), изофермент CYP1A2 (окисление цепей) и, в меньшей степени, изофермент CYP2C19. У здоровых добровольцев, быстрых и медленных метаболизаторов изофермента CYP2D6, существенных различий в клиренсе и периоде полувыведения пропранолола не выявлено. Выведение Период полувыведения (Т1/2) пропранолола составляет от 3 до 6 часов. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, в неизмененном виде выводится менее 1%. Фармакокинетика у детей Согласно результатам исследования фармакокинетики при применении препарата Гемангиол, по 3 мг/кг в сутки (с делением дозы на 2 приема) у детей в возрасте от 35 до 150 дней на дату начала лечения, основные фармакокинетические показатели в группе детей сопоставимы с таковыми у взрослых (с поправкой на массу тела). Отмечена быстрая абсорбция пропранолола. Максимальная концентрация пропранолола в плазме крови достигается спустя два часа после приема препарата. Среднее значение максимальной концентрации в равновесном состоянии, независимо от возраста, составляет около 79 нг/мл. Средняя величина клиренса у детей в возрастных группах 65-120 дней и 181-240 дней составляет 2,71 л/ч/кг и 3,27 л/ч/кг соответственно. Содержание метаболита 4-гидроксипропранолола в плазме крови составляет менее 7% от содержания исходного лекарственного вещества.ПоказанияПролиферирующая инфантильная гемангиома, требующая системной терапии: гемангиома, представляющая угрозу для жизни или оказывающая отрицательное влияние на функционирование систем организма, язвенная гемангиома, характеризующаяся болью и/или отсутствием реакции на предшествующие мероприятия по лечению изъязвления, гемангиома с потенциальным риском возникновения стойких рубцов или деформаций. Препарат показан детям в возрасте от 5 недель до 5 месяцев на день начала лечения.Противопоказания Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе "Состав", скорректированный возраст недоношенного ребенка менее 5 недель на день начала лечения (скорректированный возраст - разница между фактическим возрастом ребенка и сроком, на который ребенок недоношен), дети на грудном вскармливании в случае, если кормящая мать принимает лекарственные препараты, противопоказанные для совместного применения с пропранололом, бронхиальная астма, бронхоспазм в анамнезе, атриовентрикулярная блокада II-III степени, синдром слабости синусового узла, включая синоаурикулярную (синоатриальную) блокаду, урежение частоты сердечных сокращений ниже следующих пределов: Возраст 0-3 месяцев 3-6 месяцев 6-12 месяцев Сердечный ритм (уд/мин) 100 90 80 снижение артериального давления ниже следующих пределов: Возраст 0-3 месяцев 3-6 месяцев 6-12 месяцев Артериальное давление (мм рт.ст.) 65/45 70/50 80/55 кардиогенный шок, неконтролируемая сердечная недостаточность, стенокардия Принцметала, выраженные нарушения периферического артериального кровообращения (болезнь Рейно), предрасположенность к гипогликемии, феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов). Особые группы пациентов Другие возрастные категории В связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности, препарат Гемангиол, не рекомендуется применять у младенцев, не достигших возраста 5 недель на день начала лечения, а также у детей в возрасте старше 5 месяцев на день начала лечения. Пациенты с печёночной и почечной недостаточностью В связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности, не рекомендуется применять препарат Гемангиол, у пациентов с печёночной и почечной недостаточностью.Применение при беременности и кормлении грудьюБеременность Не применимо, т.к. препарат предназначен для детей. Грудное вскармливание Пропранолол проникает в грудное молоко. Если ребенок находится на грудном вскармливании, а кормящая мать принимает пропранолол, необходимо сообщить об этом лечащему врачу ребенка до начала применения им препарата Гемангиол,.Способ применения и дозыЛечение препаратом Гемангиол, должно назначаться и контролироваться врачом, имеющим опыт в диагностике и лечении инфантильной гемангиомы. Лечение должно проводиться в клинических условиях, при которых доступны необходимые средства для оказания помощи пациенту в случае возникновения побочных эффектов. Изменение дозы или количества вводимого препарата должно производиться врачом, непосредственно осуществляющим ведение пациента. Клинический контроль состояния ребенка и коррекцию дозы следует проводить не реже одного раза в месяц. Режим дозирования Дозы указаны в пересчете на пропранолол основание. Дозу на прием рассчитывают с учетом веса ребенка. Рекомендованная стартовая доза составляет 1 мг/кг в день, разделенный на 2 приема по 0,5 мг/кг. Рекомендуется увеличивать количество препарата до терапевтической дозы под наблюдением врача следующим образом: 1 мг/кг в день на протяжении одной недели, 2 мг/кг в день в течение следующей недели и далее 3 мг/кг в день в качестве поддерживающей дозы. Терапевтическая доза составляет 3 мг/кг в день, разделенные на 2 приема - утром и вечером по 1,5 мг/кг. Интервал между двумя приемами должен составлять как минимум 9 часов. Лекарство рекомендуется принимать во время кормления ребенка или сразу после него, чтобы избежать риск гипогликемии. Если ребенок отказывается от еды или его стошнило, нужно пропустить прием дозы. В случае, если ребенок срыгивает дозу или не принимает полную дозу лекарственного препарата, не следует повторно давать дозу препарата до следующего запланированного приема. В период титрования каждое увеличение дозы должно проводиться с разрешения и под наблюдением врача. После титрования доза лекарства будет регулироваться врачом согласно изменениям массы тела ребенка. Клинический мониторинг состояния ребенка и коррекцию дозы необходимо проводить не реже одного раза в месяц. Способ применения Для приема внутрь. Гемангиол, следует вводить непосредственно в рот ребенка с помощью градуированного орального шприца, откалиброванного в мг пропранолола основания, шприц прилагается в комплекте с препаратом (см. в разделе "Инструкции по вскрытию флакона и обращению с дозатором"). Не встряхивать флакон перед использованием. При необходимости лекарственный препарат может быть разведен в небольшом количестве детского молока или адаптированного к возрасту яблочного и / или апельсинового фруктового сока. Смешивание можно сделать в детской бутылочке с одной чайной ложкой (приблизительно 5 мл) молока для детей весом до 5 кг или со столовой ложкой (приблизительно 15 мл) молока или фруктового сока для детей весом более 5 кг. Лекарство не следует разводить в полностью заполненной бутылочке. Смесь следует использовать в течение 2 часов. Кормление ребенка и введение препарата должен осуществлять один человек. Если кормление ребенка и лечение осуществляется разными людьми, то необходимо обеспечить взаимодействие между ними для обеспечения безопасности ребенка и снижения риска гипогликемии. Продолжительность лечения Гемангиол, рекомендуется принимать на протяжении 6 месяцев. Прекращение приема препарата не требует постепенного снижения дозы. У пациентов с рецидивом симптомов после прекращения применения препарата лечение может быть возобновлено в тех же условиях с удовлетворительным ответом., Инструкции по вскрытию флакона и обращению с дозатором Для отмеривания точной дозы следует использовать прилагаемый шприц-дозатор, откалиброванный в миллиграммах по содержанию пропранолола основания. Не использовать другие дозирующие устройства! Не взбалтывать содержимое флакона! 1. В упаковке содержатся стеклянный флакон, содержащий 120 мл раствора, и специальный шприц-дозатор, откалиброванный в миллиграммах (мг) по содержанию пропранолола основания. Достаньте из картонной пачки флакон с раствором и шприц-дозатор. Выньте шприц-дозатор из защитной упаковки. 2. Уточните дозу препарата (в мг), назначенную лечащим врачом. Найдите нужную цифру на градуировке шприца-дозатора. 3. Крышка флакона имеет функцию защиты от вскрытия детьми. Чтобы открыть флакон, надавите на крышку и поворачивайте ее против часовой стрелки (в левую сторону). Укажите дату первого вскрытия флакона на коробке и этикетке. 4. Опустите до упора поршень, вставьте наконечник шприца-дозатора во флакон. 5. Зафиксировав шприц-дозатор, переверните флакон. Осторожно продвиньте поршень шприца-дозатора вниз, до достижения требуемого значения на градуировке. 6. При попадании воздуха в шприц-дозатор осторожно вытесните его во флакон нажатием на поршень. Проверьте, совпадают ли значения количества препарата в шприце-дозаторе и дозы, назначенной лечащим врачом. 7. Переверните флакон, выньте шприц-дозатор. Не давите на поршень. 8. Закройте флакон, закрутите крышку по часовой стрелке (в правую сторону). 9. Осторожно введите шприц-дозатор в полость рта ребенка, за щеку. Медленно вливайте препарат в полость рта ребенка. Не рекомендуется укладывать ребенка сразу же после введения препарата. 10. После каждого применения промывайте пустой шприц-дозатор в стакане воды, втягивая и выдвигая поршень не менее трех раз, выливая воду из шприца в раковину. Внешнюю часть шприца-дозатора необходимо вытереть насухо. Не следует применять для мытья шприца-дозатора моющие или спиртосодержащие средства. Не следует мыть шприц-дозатор в посудомоечной машине или в стерилизаторе. Не разбирайте шприц-дозатор. Не вынимайте из горлышка флакона пробку с соединительным устройством для шприца-дозатора. Во избежание потери или повреждения храните шприц-дозатор вместе с флаконом.Побочные действияРезюме профиля безопасности В клинических исследованиях пролиферативной детской гемангиомы наиболее частыми побочными реакциями у детей, получавших Гемангиол,, были нарушения сна (16,7%), обострение инфекций дыхательных путей, таких как бронхит и бронхиолит, связанные с кашлем и лихорадкой, диарея (16,5%) и рвота (11,5%). По данным программы использования незарегистрированного препарата при тяжелой патологии и справочной информации, к числу наиболее серьезных рисков относятся гипогликемия (и сопутствующие ей гипогликемические судороги) и обострение заболеваний дыхательных путей с нарушением дыхания. Табличное резюме нежелательных реакций В таблице представлены нежелательные реакции, выявленные в ходе трех клинических исследований, включавших 435 пациентов, получавших препарат Гемангиол, в дозе 1 мг/кг/день или 3 мг/кг/день в течение 6 месяцев. Нежелательные реакции систематизированы по системно-органным классам и перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто - 1/10 назначений (≥10%), часто - 1/100 назначений (≥1%, но<10%), нечасто - 1/1000 назначений (≥0,1%, но< 1%), редко - 1/10000 назначений (≥0,01%, но<0,1%), очень редко - менее 1/10000 назначений (< 0,01%), частота неизвестна - единичные сообщения, частота не может быть оценена по имеющимся данным. Категории "редко" и "очень редко" в таблице не представлены, что обусловлено размером базы данных клинических исследований. Системно-органные классы Очень часто Часто Нечасто Частота неизвестна Инфекции и инвазии бронхит бронхиолит Нарушения метаболизма и питания снижение аппетита Нарушения психики нарушения сна ажитация (двигательное возбуждение, сопровождаемое тревогой), ночные кошмары, раздражительность Нарушения со стороны нервной системы сонливость гипогликемический приступ Нарушения со стороны сердца атриовентрикулярная блокада брадикардия Нарушения со стороны сосудов похолодание конечностей снижение артериального давления, ангиоспазм, болезнь Рейно Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения бронхоспазм Желудочно-кишечные нарушения диарея, рвота запор, боль в животе Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей эритема, пеленочный дерматит крапивница, алопеция псориазоформный дерматит Лабораторные и инструментальные данные снижение артериального давления снижение концентрации глюкозы в плазме крови, урежение частоты сердечных сокращений, нейтропения агранулоцитоз, гиперкалиемия Описание некоторых нежелательных реакций Инфекции нижних дыхательных путей, например, бронхит или бронхиолит: у пациентов, принимающих Гемангиол,, было отмечено усиление симптомов (в том числе появление бронхоспазма) вследствие бронхоконстрикторного эффекта пропранолола. Только в некоторых случаях эти эффекты приводили к прерыванию основного метода лечения. Нарушения сна: бессонница, низкое качество сна, гиперсомния. Другие расстройства ЦНС были обнаружены в основном на раннем этапе лечения. Отмечены частые случаи возникновения диареи, которые не всегда были связаны с заболеванием желудочно-кишечного тракта. Вероятно, появление диареи зависит от дозы препарата: между 1 мг/кг в день и 3 мг/кг в день. Ни один из случаев не относился к разряду серьезных и не привел к прерыванию лечения. Сердечно-сосудистые заболевания протекали бессимптомно. После приема препарата и проведения в течение периода титрования четырехчасового сердечно-сосудистого мониторинга было отмечено снижение частоты сердечных сокращений (около 7 ударов в минуту) и систолического давления (менее 3 мм рт ст). В одном случае атриовентрикулярной блокады из двух, при нарушении атриовентрикулярного проведения, было принято решение прервать лечение. В литературе описаны отдельные случаи симптоматической брадикардии и гипотензии. В клинических исследованиях снижение уровня сахара в крови проходило бессимптомно. Тем не менее, согласно данным, полученным во время программы использования незарегистрированного препарата при тяжелой патологии, и справочной информации, было отмечено несколько случаев гипогликемии, сопровождавшихся гипогликемическими судорогами, особенно в случае отсутствия кормления на фоне промежуточного заболевания. Совместный прием препарата с системными кортикостероидами может повысить риск развития гипогликемии (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). В литературе сообщалось о гиперкалиемии у нескольких пациентов с большой изъязвленной гемангиомой.ПередозировкаСимптомы Со стороны сердца: урежение частоты сердечных сокращений, снижение артериального давления, в случаях серьезной интоксикации могут наблюдаться атриовентрикулярная блокада, замедление внутрижелудочковой проводимости, застойная сердечная недостаточность. Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм. Лабораторные данные: гипогликемия (снижение концентрации глюкозы в плазме крови). Со стороны нервной системы: возможно развитие судорог, поскольку пропранолол проникает через гематоэнцефалический барьер. Лечение Подключить пациента к кардиомонитору, следить за основными физиологическими показателями, концентрацией глюкозы в плазме крови, психоэмоциональным статусом.