Програф 0,5 мг капсулы 50 шт

Показания Профилактика отторжения аллотрансплантата печени, почки или сердца. Лечение реакции отторжения аллотрансплантата, резистентного к другим режимам иммуносупрессивной терапии. Фармакокинетика Абсорбция Установлено, что в организме человека такролимус быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. При пероральном приеме препарата Програф® среднее время достижения Cmax составляет 1–3 часа. У некоторых пациентов такролимус абсорбируется на протяжении длительного периода времени, обеспечивая относительно пологий профиль абсорбции. Биодоступность такролимуса при приеме внутрь капсул Програф® составляет в среднем 20–25%. У большинства пациентов после пересадки печени на фоне перорального применения (0,30 мг/кг/сутки) равновесные концентрации такролимуса достигались в течение 3 дней. В исследованиях с участием здоровых добровольцев была показана биоэквивалентность капсул Програф® 0,5 мг, 1,0 мг и 5,0 мг при приеме в равных дозах. Наибольшая скорость и степень абсорбции такролимуса достигается при приеме капсул Програф® натощак. Скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются, особенно в случае высокого содержания в пище жиров. Влияние пищи, богатой углеводами, на абсорбцию такролимуса менее выражено. У стабильных пациентов после трансплантации печени биодоступность снижалась при одновременном приеме капсул Програф® с пищей с умеренным содержанием жиров (34% калорий). Также отмечалось снижение площади под фармакокинетической кривой AUC (27%), максимальной концентрации Cmax (50%) и увеличение tmax (173%) в цельной крови. В исследовании с участием стабильных пациентов после трансплантации почки, при приеме капсул Програф® сразу после стандартного завтрака, влияние пищи на биодоступность такролимуса было менее выраженным. Отмечалось снижение AUC (на 2–12%) и Cmax (на 15–38%), и увеличение tmax (на 38–80%). Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса. На фоне терапии капсулами Програф® при достижении равновесного состояния наблюдается высокая корреляция между AUC и минимальными концентрациями такролимуса в цельной крови. Поэтому мониторинг минимальных концентраций такролимуса в цельной крови может служить методом, обеспечивающим адекватную оценку системной экспозиции такролимуса. Распределение и элиминация В системном кровотоке такролимус хорошо связывается с эритроцитами. Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме ≈ 20:1. Значительная доля такролимуса в плазме (>98,8%) связана с белками плазмы (сывороточный альбумин, α‑1‑кислый гликопротеин). Такролимус широко распределяется в организме. Стационарный объем распределения с учетом концентраций в плазме составляет около 1300 л (у здоровых людей). Тот же показатель, рассчитываемый по цельной крови, равен в среднем 47,6 л. Такролимус — вещество с низким клиренсом. У здоровых людей средний общий клиренс, рассчитанный по концентрациям в цельной крови, составляет 2,25 л/час. У взрослых пациентов после пересадки печени, почки и сердца значения клиренса составили 4,1 л/час, 6,7 л/час и 3,9 л/час соответственно. У детей с пересаженной печенью общий клиренс примерно в 2 раза выше, чем у взрослых пациентов с пересаженной печенью. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса. Кортикостероиды, применяемые при трансплантации, также могут повысить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса. Период полувыведения такролимуса длительный и изменчивый. У здоровых людей средний период полувыведения в цельной крови составляет примерно 43 часа. У взрослых и детей с пересаженной печенью период полувыведения в среднем составляет 11,7 часов и 12,4 часа, соответственно, по сравнению с 15,6 часами у взрослых пациентов с пересаженной почкой. Метаболизм и биотрансформация Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом, при помощи цитохрома P450 CYP3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах in vitro было показано, что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность практически не зависит от метаболитов. Экскреция После перорального введения 14C-меченного такролимуса основная доля радиоактивности обнаруживалась в фекалиях, примерно 2% — в моче, при этом около 1% такролимуса определялось в неизменном виде. Следовательно, такролимус перед элиминацией практически полностью метаболизировался, основным путем элиминации была желчь. Лекарственное взаимодействие Метаболические взаимодействия Такролимус, находящийся в системном кровотоке, метаболизируется печеночным цитохромом CYP3A4. При пероральном приеме такролимус также подвергается метаболизму в системе кишечного цитохрома CYP3A4. Одновременный прием препаратов или лекарственных растений с установленным ингибирующим или индуцирующим действием на CYP3A4 может соответственно повысить или понизить концентрации такролимуса в крови. Для поддержания адекватной и постоянной экспозиции такролимуса при одновременном назначении с препаратами, способными менять активность CYP3A4 или оказывать другое влияние на фармакокинетику такролимуса, рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в крови и, при необходимости, скорректировать дозу или отменить препарат. Также следует контролировать интервал QT (с помощью электрокардиографии), почечную функцию и возможные побочные эффекты. Ингибиторы метаболизма На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно повышать следующие лекарственные средства: противогрибковые средства (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол и изавуконазол), макролидные антибиотики (эритромицин и кларитромицин), ингибиторы протеазы ВИЧ (ритонавир, нелфинавир, саквинавир) или ингибиторы протеазы вируса гепатита C (например, телапревир, боцепревир, комбинация омбитасвира и паритапревира с ритонавиром, применяемая вместе с дасабувиром или без него), анти‑ЦМВ препаратом летермовиром, усилителем фармакокинетики кобицистатом и ингибиторами тирозинкиназы нилотинибом и иматинибом. При назначении этих препаратов с такролимусом может потребоваться снижение доз такролимуса почти у всех больных. Быстрое повышение концентрации такролимуса может происходить при совместном применении с ингибиторами CYP3A4. Сообщалось о случаях, когда резкое повышение концентрации такролимуса происходило очень быстро, уже в течение 1–3 дней после совместного применения с сильным ингибитором CYP3A4 кларитромицином, несмотря на немедленное снижение дозы такролимуса. Поэтому на ранней стадии, в течение первых нескольких дней совместного применения, настоятельно рекомендуется частый непрерывный мониторинг концентрации такролимуса в крови, а также контроль почечной функции и ЭКГ (для своевременного выявления удлинения интервала QT), а также тщательное наблюдение на предмет развития других побочных эффектов. Менее выраженное лекарственное взаимодействие наблюдалось при одновременном применении препаратов такролимуса с клотримазолом, джозамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, амиодароном, даназолом, этинилэстрадиолом, омепразолом, нефазодоном и китайскими растительными средствами, содержащими экстракты лимонника клиновиднопыльникового (Schisandra sphenanthera). В исследованиях in vitro было показано, что потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса являются следующие вещества: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, хинидин, тамоксифен, (триацетил) олеандомицин. Рекомендуется избегать грейпфрутового сока в связи с возможностью повышения уровня такролимуса в крови. Лансопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать CYP3A4-опосредованный метаболизм такролимуса и повышать его концентрацию в крови. Другие потенциальные взаимодействия, увеличивающие системную экспозицию такролимуса Такролимус активно связывается с белками плазмы крови. Следует учитывать возможное конкурентное взаимодействие такролимуса с препаратами, обладающими высоким сродством к белкам плазмы крови (нестероидные противовоспалительные препараты, пероральные антикоагулянты, пероральные противодиабетические средства). Другие потенциальные взаимодействия, которые могут увеличивать системную экспозицию такролимуса, включают взаимодействия с прокинетиками (например, метоклопрамид и цизаприд), циметидином, магния гидроксидом и алюминия гидроксидом. Индукторы метаболизма На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно снизить следующие препараты: рифампицин, фенитоин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). При одновременном назначении этих препаратов с такролимусом может потребоваться увеличение доз препарата Програф® почти у всех больных. Клинически значимые взаимодействия наблюдались с фенобарбиталом. Кортикостероиды в поддерживающих дозах обычно снижают концентрацию такролимуса в крови. Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяющиеся для лечения острого отторжения, могут увеличивать или уменьшать уровень такролимуса в крови. Карбамазепин, метамизол и изониазид могут снижать концентрацию такролимуса в крови. Влияние противовирусных препаратов прямого действия На фармакокинетику такролимуса могут влиять изменения функции печени во время терапии противовирусными препаратами прямого действия, в связи с элиминацией вируса гепатита C. Требуется тщательный мониторинг и возможно корректировка дозы такролимуса для обеспечения эффективности и безопасности терапии. Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных средств Такролимус ингибирует CYP3A4 и при одновременном приеме может оказать влияние на препараты, метаболизирующиеся в системе CYP3A4. Период полувыведения циклоспорина при одновременном применении с такролимусом увеличивается. Также могут наблюдаться синергические/аддитивные нефротоксические эффекты. По этим причинам одновременный прием циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а при назначении такролимуса пациентам, которые ранее принимали циклоспорин, необходимо соблюдать осторожность. Такролимус повышает уровень фенитоина в крови. Так как такролимус может снижать клиренс гормональных контрацептивов, важно соблюдать осторожность при выборе средств контрацепции. Данные о взаимодействии такролимуса со статинами ограничены. Клинические наблюдения позволяют сделать вывод о том, что при одновременном приеме с такролимусом фармакокинетика статинов не меняется. Экспериментальные исследования на животных показали, что такролимус потенциально способен снизить клиренс и увеличить период полувыведения пентобарбитала и феназона. Микофеноловая кислота: при комбинированной терапии следует проявлять осторожность при замене циклоспорина, который нарушает кишечно-печеночную рециркуляцию микофеноловой кислоты, на такролимус, который не обладает таким действием, так как это может привести к изменению уровня системного воздействия микофеноловой кислоты. Вещества, влияющие на кишечно-печеночную рециркуляцию микофеноловой кислоты, могут снижать концентрацию кислоты в плазме крови и эффективность этого препарата. При переходе с циклоспорина на такролимус и наоборот может возникнуть необходимость мониторинга концентрации микофеноловой кислоты в крови. Другие потенциально неблагоприятные лекарственные взаимодействия Одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, обладающими нефро- или нейротоксичностью (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, котримоксазол, нестероидные противовоспалительные средства, ганцикловир, ацикловир) может способствовать усилению этих эффектов. В результате совместного применения такролимуса с амфотерицином B и ибупрофеном наблюдалось усиление нефротоксичности. Так как такролимус может способствовать развитию или усиливать гиперкалиемию, следует избегать применения высоких доз калия или калийсберегающих диуретиков (амилорид, триамтерен, спиронолактон). Иммунодепрессанты могут изменять реакцию организма на вакцинацию: вакцинация в период лечения такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин. Несовместимость Такролимус несовместим с поливинилхлоридом (ПВХ). Пробирки, шприцы и другое оборудование, используемое при приготовлении суспензии из капсул препарата Програф®, не должны содержать ПВХ. Режим дозирования Терапия препаратом Програф® требует тщательного контроля со стороны персонала, обладающего соответствующей квалификацией и имеющего в распоряжении необходимое оборудование. Назначать Програф® или вносить изменения в иммуносупрессивную терапию могут только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами. Бесконтрольный перевод пациентов с одного препарата такролимуса на другой (включая переход с обычных капсул на пролонгированные капсулы) является небезопасным. Это может привести к отторжению трансплантата или повышению частоты побочных эффектов, включая гипо- или гипериммуносупрессию, вследствие возникновения клинически значимых различий в экспозиции такролимуса. Пациенту следует принимать одну из лекарственных форм такролимуса с соблюдением рекомендованного режима дозирования. Изменение лекарственной формы или режима дозирования следует осуществлять только под контролем специалиста в области трансплантологии. После перевода необходимо проводить тщательный мониторинг концентрации такролимуса в крови и корректировать дозу лекарственного средства для поддержания системной экспозиции такролимуса на адекватном уровне. При пропуске приема капсул Програф® необходимо вовремя принять следующую дозу. Двойную дозу препарата принимать нельзя. Общие положения Первоначальные дозы, представленные ниже, следует рассматривать только в качестве рекомендаций. В начальном послеоперационном периоде Програф® обычно применяют в сочетании с другими иммунодепрессантами. Доза может варьировать в зависимости от режима иммуносупрессивной терапии. Выбор дозы препарата Програф® должен основываться, прежде всего, на клинической оценке риска отторжения и индивидуальной переносимости препарата, а также на данных мониторинга концентрации такролимуса в крови (см. ниже раздел «Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови»). При появлении клинических признаков отторжения следует рассмотреть вопрос о необходимости коррекции режима иммуносупрессивной терапии. Програф®, в зависимости от лекарственной формы, может применяться как перорально, так и внутривенно. В большинстве случаев Програф® в лекарственной форме капсулы назначается перорально; при необходимости содержимое капсул можно смешать с водой и ввести через назогастральный зонд. Способ применения и дозы Суточную дозу препарата Програф® в форме капсул разбивают на 2 приема (утром и вечером) равными дозами. Капсулы следует принимать немедленно после их извлечения из блистера. Влагопоглотитель (пакет с силикагелем), вложенный в упаковку, не съедобен. Капсулы запивают жидкостью, предпочтительно водой. Для достижения максимальной абсорбции капсулы рекомендуется принимать на пустой желудок, за 1 час или через 2–3 часа после приема пищи. Продолжительность приема препарата Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно, следовательно, продолжительность терапии не ограничена. Трансплантация печени Профилактика отторжения — взрослые Пероральную терапию капсулами Програф® необходимо начинать с дозы 0,10–0,20 мг/кг/сутки, разделив на два приема (например, утром и вечером). Если состояние пациента позволяет принимать капсулы внутрь, применение капсул Програф® следует начать примерно через 12 часов после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать лекарства внутрь, необходимо начать внутривенную терапию с дозы 0,01–0,05 мг/кг/сутки, вводя Програф® в виде непрерывной 24‑часовой инфузии. Профилактика отторжения — дети Начальную дозу 0,30 мг/кг/сутки препарата Програф® следует разделить на два приема (например, утром и вечером). Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать лекарства внутрь, следует начать внутривенную терапию препаратом Програф® с дозы 0,05 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24‑часовой инфузии. Поддерживающая терапия — взрослые и дети В посттрансплантационном периоде дозы лекарственного средства Програф® обычно снижают. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Програф® в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, и возникнет потребность в коррекции дозы. Лечение отторжения — взрослые и дети Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз капсул Програф® в сочетании с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может потребоваться снижение дозы препарата. При переводе пациентов на терапию капсулами Програф® рекомендуются такие же начальные дозы, как при первичной иммуносупрессии. Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф® приводится в конце раздела «Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов». Трансплантация почки Профилактика отторжения — взрослые Пероральную терапию капсулами Програф® необходимо начинать с дозы 0,20–0,30 мг/кг/сутки, разделив ее на два приема (например, утром и вечером). Терапию препаратом следует начать в течение 24 часов после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, необходимо начать внутривенную терапию с дозы 0,05–0,10 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24‑часовой инфузии. Профилактика отторжения — дети Начальную дозу 0,30 мг/кг/сутки капсул Програф® следует разделить на два приема (например, утром и вечером). Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать препарат внутрь, следует начать внутривенную терапию с дозы 0,075–0,100 мг/кг/сутки в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов. Поддерживающая терапия — взрослые и дети В ходе поддерживающей терапии дозы препарата Програф® обычно снижают. В некоторых случаях появляется возможность отменить сопутствующие иммунодепрессанты, оставив Програф® в качестве базового компонента двойной терапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, при этом возникнет потребность в коррекции дозы. Лечение реакции отторжения — взрослые и дети Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз препарата Програф® в сочетании с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может потребоваться снижение дозы препарата. При переводе пациентов на терапию капсулами Програф® рекомендуются такие же начальные дозы, как при первичной иммуносупрессии. Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф® приводится в конце раздела «Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов». Трансплантация сердца Профилактика отторжения — взрослые Програф® может применяться в сочетании с индукционной терапией антителами (что позволяет отсрочить начало применения препарата Програф®) или без назначения антител у клинически стабильных больных. Вслед за индукцией антителами пероральную терапию капсулами Програф® необходимо начинать с дозы 0,075 мг/кг/сутки, разделенной на два приема (например, утром и вечером), в течение 5 дней после операции, как только стабилизируется клиническое состояние больного. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, необходимо начать внутривенную терапию с дозы 0,01–0,02 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24‑часовой инфузии. Существует альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается в течение 12 часов после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушения функции внутренних органов (например, почек). В таком случае такролимус в начальной дозе 2–4 мг/сут комбинируется с микофенолата мофетилом и кортикостероидами или сиролимусом и кортикостероидами. Профилактика отторжения — дети После трансплантации сердца у детей первичная иммуносупрессия препаратом Програф® может осуществляться как в сочетании с индукцией антителами, так и самостоятельно. В тех случаях, когда индукция антителами не проводится и Програф® вводится внутривенно, рекомендуемая начальная доза составляет 0,03–0,05 мг/кг/сут в виде непрерывной 24‑часовой инфузии до достижения концентрации такролимуса в цельной крови 15–25 нг/мл. При первой же клинической возможности следует перевести больного на пероральный прием препарата. Исходная пероральная доза препарата Програф® должна составлять 0,30 мг/кг/сутки и назначаться через 8–12 часов после прекращения внутривенной инфузии. Вслед за индукцией антителами пероральный прием капсул Програф® следует начинать с дозы 0,10–0,30 мг/кг/сут, разделенной на два приема (например, утром и вечером). Поддерживающая терапия — взрослые и дети В ходе поддерживающей терапии дозы препарата Програф® обычно снижают. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, при этом возникнет потребность в коррекции дозы. Лечение реакции отторжения — взрослые и дети Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз капсул Програф® в сочетании с дополнительной терапией кортикостероидами и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз капсул Програф® в сочетании с дополнительной терапией кортикостероидами и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. При переводе пациентов на терапию капсулами Програф® исходную суточную дозу (для взрослых — 0,15 мг/кг/сут; для детей — 0,2–0,3 мг/кг/сут) следует разделить на два приема (например, утром и вечером). Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф® приводится в конце раздела «Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов». Рекомендуемые дозы для лечения отторжения после аллотрансплантации других органов. Рекомендации по дозированию препарата Програф® для больных после аллотрансплантации легкого, поджелудочной железы и тонкой кишки основаны на данных отдельных проспективных клинических исследований. После трансплантации легкого Програф® используется в начальной дозе 0,10–0,15 мг/кг/сут, аллотрансплантации поджелудочной железы — в начальной дозе 0,2 мг/кг/сут. У пациентов после аллотрансплантации тонкой кишки начальная доза препарата составляет 0,3 мг/кг/сут. Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов Пациенты с печеночной недостаточностью Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы для того, чтобы поддерживать целевой минимальный уровень препарата в рамках рекомендуемых величин. Пациенты с почечной недостаточностью Так как фармакокинетика такролимуса не меняется в зависимости от почечной функции, коррекции дозы не требуется. Однако, в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия, рекомендуется тщательно контролировать почечную функцию (в том числе концентрацию креатинина в сыворотке крови, клиренс креатинина и уровень диуреза). Дети Для достижения сходных концентраций препарата в крови детям обычно требуются дозы, которые в 1,5–2 раза выше, чем дозы для взрослых. Пожилые пациенты В настоящее время отсутствуют свидетельства необходимости корректировать дозу препарата для пожилых пациентов. Перевод с циклоспорина на Програф® Одновременное применение лекарственных средств циклоспорина и такролимуса может увеличить период полувыведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Поэтому необходимо проявлять осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию такролимусом. Лечение капсулами Програф® следует начинать после оценки концентраций циклоспорина в крови и клинического состояния пациента. Переход на Програф® следует отложить при наличии повышенных концентраций циклоспорина в крови больного. На практике Програф® назначается через 12–24 часа после отмены циклоспорина. После перевода пациента необходимо продолжать мониторинг концентраций циклоспорина в крови больного в связи с возможностью нарушения клиренса циклоспорина. Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови Выбор дозы капсул Програф® должен основываться на данных клинической оценки отторжения и переносимости препарата у каждого конкретного больного. С целью оптимизации дозирования используется определение концентрации такролимуса в цельной крови с помощью иммунных методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах (МИФА). Сравнение данных о концентрации такролимуса в крови, опубликованных в литературе, с индивидуальными клиническими показателями необходимо проводить с осторожностью и на основании знания и понимания используемого метода оценки. В послеоперационном периоде важно контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови. При пероральном назначении капсул Програф® для определения минимальных концентраций такролимуса в крови необходимо получить образцы крови через 12 часов после приема лекарства, непосредственно до приема следующей дозы. Частота определения концентрации такролимуса в крови должна зависеть от клинических потребностей. Так как Програф® является препаратом с низким уровнем клиренса, после корректировки дозы время достижения равновесной минимальной концентрации такролимуса в крови может составлять несколько дней. Минимальные концентрации такролимуса в крови следует контролировать примерно два раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. Минимальные концентрации такролимуса в крови также необходимо контролировать после изменения дозы капсул Програф®, режима иммуносупрессии или после совместного применения с лекарственными средствами, оказывающими влияние на концентрацию такролимуса в цельной крови. Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что лечение капсулами Програф® является наиболее успешным в тех случаях, когда минимальные концентрации такролимуса в крови не превышают 20 нг/мл. Интерпретируя данные о концентрации такролимуса в цельной крови, важно оценивать клиническое состояние пациента. В клинической практике в ранний посттрансплантационный период минимальные концентрации такролимуса в цельной крови обычно варьируют в пределах 5–20 нг/мл после трансплантации печени и 10–20 нг/мл после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем, в ходе поддерживающей терапии после трансплантации печени, почки и сердца, концентрации такролимуса в крови варьируют от 5 до 15 нг/мл. Передозировка Сведения о передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких эпизодах случайных передозировок у пациентов, принимавших лекарственные средства такролимуса. Симптомы включали тремор, головную боль, тошноту, рвоту, инфекции, крапивницу, летаргическое состояние, повышенное содержание азота мочевины в крови, сывороточного креатинина и аланинаминотрансферазы. В настоящее время антидотов к такролимусу не существует. В случае передозировки необходимо предпринять стандартные меры и проводить симптоматическое лечение. Учитывая высокий молекулярный вес такролимуса, плохую растворимость в воде и выраженное связывание с эритроцитами и белками плазмы, диализ неэффективен. У отдельных пациентов с очень высокими концентрациями такролимуса в крови были эффективны гемофильтрация или диафильтрация. В случаях пероральной передозировки могут быть эффективны промывание желудка и/или применение адсорбентов (например, активированного угля), если эти меры предпринять вскоре после приема препарата. Противопоказания к применению Повышенная чувствительность к такролимусу, другим макролидам, вспомогательным компонентам препарата. Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция. Применение при беременности и кормлении грудью Беременность Результаты исследований с участием людей показывают, что препарат может проникать через плаценту. Отдельные данные о применении такролимуса у трансплантированных больных свидетельствуют об отсутствии более высокого риска негативного влияния препарата на течение и исходы беременности по сравнению с другими иммунодепрессантами. Имеются сообщения о спонтанных абортах. Другие эпидемиологические данные по данному вопросу отсутствуют. Так как безопасность применения такролимуса у беременных женщин не установлена в достаточной степени, препарат принимают в период беременности только в случае отсутствия более безопасной альтернативы и только в тех случаях, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных нежелательных реакций такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус (в частности, обратить внимание на почечную функцию). Существует риск преждевременных родов (на сроке <37 недель), а также гиперкалиемии у новорожденного, которая, однако самопроизвольно нормализуется. У крыс и кроликов такролимус оказывал эмбриотоксическое и фетотоксическое действие в дозах, которые были токсичны для материнского организма. Период грудного вскармливания Согласно клиническому опыту, такролимус проникает в грудное молоко. Так как исключить неблагоприятное воздействие такролимуса на новорожденного не представляется возможным, женщинам, принимающим Програф®, следует воздержаться от кормления грудью. Фертильность При проведении доклинических исследований на крысах отмечалось отрицательное влияние такролимуса на мужскую фертильность, что выражалось в уменьшении числа и подвижности сперматозоидов.