Колистимет АФ порошок д/пригот. р-ра д/инъекций, инфузий и ингаляций, 80мг(1000000ЕД), №1

Торговое наименование Колистимет АФ Международное непатентованное наименование Колистиметат натрия Лекарственная форма Порошок для приготовления раствора для инъекций, инфузий и ингаляций Состав Один флакон препарата содержит: Действующее вещество: колистиметат натрия 80 мг (1000000 ЕД). Описание Белый или почти белый гигроскопичный порошок. Фармакотерапевтическая группа Код АТХ J01XB01 Фармакологические свойства Фармакодинамика Механизм действия Колистиметат натрия циклический полипептидный антибиотик, продуцируемый Bacillus polymexa var. colistinus, относящийся к группе полимиксинов. Оказывает бактерицидное действие в отношении грамотрицательных бактерий, имеющих гидрофобную внешнюю мембрану, в основе которого лежит изменение структуры и нарушение функции цитоплазматической и наружной мембран вследствие нарушения процессов поляризации мембранных структур. Резистентность Механизм развития резистентности обусловлен модификацией липополисахарида (ЛПС) или других компонентов в мембране бактериальных клеток. Устойчивость к колистиметату натрия отмечена приблизительно у 3 % Pseudomonas aeruginosa. Однако показатели резистентности могут варьироваться в зависимости от географического положения и с течением времени. При лечении тяжелых инфекций или неэффективности противомикробного лечения необходимо учитывать местные географические особенности распространения резистентности, а также необходимо микробиологическое выявление патогенного микроорганизма и его тестирование на предмет чувствительности к колистиметату натрия. Перекрестная резистентность Между колистиметатом натрия и полимиксином В существует перекрестная резистентность. Поскольку механизм действия полимиксинов отличается от механизма действия других антибиотиков, резистентность к колистиметату натрия и полимиксину В не предполагает резистентности к другим группам лекарственных средств (антибиотикам). Соотношение фармакокинетика/фармакодинамика Бактерицидное действие полимиксинов на чувствительной бактерии зависит от концентрации. Отношение AUC/MIC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация — время» / минимальная ингибирующая концентрация) коррелирует с клинической эффективностью. Эпидемиологические пороговые величины Пороговое значение МИК для идентификации бактерий, чувствительных к колистиметату натрия, составляет < 4 мг/л. Чувствительные микроорганизмы: Acinetobacter baumannii, Haemophillus influenzae, klebsiella spp., Pseudomonas aeruginosa. Микроорганизмы с приобретенной резистентностью: Stenotrophomonas maltophillia, Achromobacter xylosoxidans (ранее Alcaligenes xylosoxidans). Резистентные микроорганизмы: Burkholderia cepacia and related species, Proteus species, Providencia species, Serratia species. Фармакокинетика Всасывание Доступно ограниченное количество данных о фармакокинетике колистиметата натрия (CMS) и колистина. Существуют данные о том, что фармакокинетика у пациентов с жизнеугрожающими инфекциями отличается от фармакокинетики у пациентов с менее серьезными заболеваниями или здоровых добровольцев. После инфузионного введения неактивное пролекарство — колистиметат натрия — превращается в активный колистин. Максимальные концентрации колистина в плазме отмечается через 7 часов после введения колистиметата натрия пациентам с жизнеугрожающими инфекциями. Всасывание колистиметата натрия после ингаляции имеет сильные индивидуальные различия. Зарегистрированные значения максимальной концентрации колистиметата натрия в плазме крови после ингаляции в дозе 2 млн ЕД лежат в пределах от концентрации ниже предела определения до 0,53 мг/л. При сравнении этих показателей с концентрацией препарата в плазме крови после парентерального введения можно сделать вывод о том, что всасывание его незначительно, что также подтверждается фактом того, что после ингаляции 2 млн ЕД колистиметата натрия среднее значение общей почечной экскреции составляет приблизительно 4 94. Тем не менее, при ингаляционном применении следует всегда иметь в виду вероятность системной абсорбции. Через промежуток времени от 1 до 4 часов после ингаляции 1-2 млн ЕД колистиметата натрия концентрация его в мокроте составляет 16-180 мг/л. В легких задерживается около 15 % введенной дозы. Распределение Объем распределения колистина у здоровых добровольцев является низким и соответствует приблизительно объему внеклеточной жидкости. Объем распределения пропорционально увеличивается у пациентов с жизнеугрожающими инфекциями. Проникновение колистиметата натрия в ткани и жидкости организма ограничено, в том числе в спинномозговую жидкость через воспаленные мозговые оболочки. Концентрация в моче в 20-40 раз превышают таковые в сыворотке. Связывание с белками плазмы крови невелико (менее 10 0/0). Период полувыведения из сыворотки крови 2-3 часа. Колистиметат натрия проникает через плаценту. Выведение После внутривенного введения около 60 % введенной дозы выводится почками в неизмененном виде, где максимальные концентрации достигаются через 2-4 ч после введения. Это, предположительно, также относится и к части, абсорбировавшейся при ингаляционном пути введении. Колистиметат натрия, не абсорбировавшийся после ингаляции, предположительно, в основном выводится с мокротой. Колистин подвергается экстенсивной реабсорбции почечными канальцами и может выводиться как внепочечным путем, так и подвергаться почечному метаболизму с возможностью кумуляции в почках. После введения здоровым добровольцам и пациентам с муковисцидозом период полувыведения колистина составляет примерно З ч и 4 ч, соответственно, при общем клиренсе около 3 л/час. У пациентов с жизнеугрожающими инфекциями период полувыведения может быть увеличен до 9-18 часов. Кинетика в отдельных подгруппах пациентов Клиренс колистиметата натрия зависит от клиренса креатинина, поэтому по мере снижения функции почек все большее количество CMS превращается в колистин. У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин.) степень превращения может достигать 60-70 94. Клиренс колистина снижается при почечной недостаточности, вероятно, вследствие увеличения превращения CMS. В связи с низкой системной биодоступностью при ингаляциях колистиметата натрия, риск кумуляции препарата в организме пациентов с почечной недостаточностью оценивается как низкий. Показания к применению Для внутривенного применения Для ингаляционного применения Противопоказания Повышенная чувствительность к колистиметату натрия, колистину или полимиксину В; злокачественная миастения (миастения gravis); нарушение функции почек у детей до 18 лет (для системного применения). С осторожностью Общее: нарушение функции почек, нарушение функции печени, порфирия, одновременное применение с потенциально нефротоксическими или нейротоксическими препаратами, при одновременном применении разных лекарственных форм колистиметата натрия. Дополнительно для системного применения: гиповолемия. Следует с осторожностью применять внутривенное введение колистиметата натрия у особых групп пациентов (пациенты с нарушением функции почек и дети), а также применять высокие дозы (> 6 млн ЕД/сут.), поскольку имеются ограниченные клинические данные о безопасности и эффективности (см. раздел «Особые указания»). Дополнительно для ингаляционного применения: кровохарканье, гиперреактивность бронхов. Применение при беременности и в период грудного вскармливания Беременность Беременность Клиническая безопасность применения колистиметата натрия при беременности не изучена. Колистиметат натрия проникает через плацентарный барьер и может привести к эмбриональной токсичности. Препарат не следует использовать во время беременности, только, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Период грудного вскармливания Колистиметат натрия выделяется с грудным молоком. При необходимости применения колистиметата натрия в период лактации, грудное вскармливание следует прекратить. Способ применения и дозы Для внутривенного применения Применять колистиметат натрия для лечения пациентов с грамотрицательными аэробными инфекциями при ограниченном выборе антибактериальной терапии следует только после консультации с врачом, имеющим соответствующий опыт лечения инфекционных заболеваний. Доза и продолжительность терапии должны устанавливаться в зависимости от типа и тяжести инфекции и состояния пациента. Также следует руководствоваться соответствующими клиническими рекомендациями. Приведенные далее рекомендации по режиму дозирования основываются на результатах фармакокинетического исследования ограниченной популяции пациентов с жизнеугрожающими инфекциями. Поддерживающая суточная доза препарата для взрослых и подростков составляет 9 млн ЕД, разделенная на 2-3 введения. Пациентам с жизнеугрожающими инфекциями вводится начальная нагрузочная доза 9 млн ЕД. Наиболее приемлемый интервал времени для введения первой поддерживающей суточной дозы не установлен. Фармакокинетическое моделирование показывает, что в некоторых случаях пациентам с нормальной функцией почек могут потребоваться нагрузочная и поддерживающая суточные дозы до 12 млн ЕД. Опыт клинического применения подобных доз, однако, крайне ограничен, и их безопасность не установлена. Нагрузочная доза применима для пациентов с нормальной и нарушенной функцией почек, включая пациентов, находящихся на заместительной почечной терапии. Особые группы пациентов Нарушение функции почек Пациентам с нарушением функции почек требуется коррекция дозы препарата, но для данной категории пациентов доступно очень мало фармакокинетических данных. Приведенные далее сведения по коррекции дозы следует рассматривать как рекомендации. Снижение дозировки рекомендовано для пациентов с КК менее 50 мл/мин: Рекомендовано применение два раза в сутки. Гемодиализ и продолжительная гемодиафильтрация Колистин удаляется во время обычного гемодиализа и продолжительной вено-венозной гемодиафильтрации (CVVHF, CVVHDF). Доступно чрезвычайно мало данных о фармакокинетике колистиметата натрия у пациентов, находящихся на заместительной почечной терапии. Невозможно дать какие-либо конкретные рекомендации по дозировке. Можно рассмотреть указанные далее режимы. Гемодиализ Доза в дни без гемодиализа: 2,25 млн ЕД/сут (2,2 — 2,3 млн ЕД/сут). Доза в дни проведения гемодиализа: 3 млн ЕД/сут в день проведения гемодиализа, после проведения сеанса гемодиализа. Рекомендовано введение два раза в сутки. Вено-венозная гемодиафильтрация (CVVHF, CVVHDF) Дозы препарата, как для пациентов с нормальной функцией почек. Рекомендовано применение три раза в сутки. Нарушение функции печени Данные о пациентах с нарушением функции печени отсутствуют. Требуется соблюдать осторожность при применении препарата у этой популяции пациентов. Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет) Коррекции дозы у пожилых пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Дети Доступно чрезвычайно малое количество данных о режиме дозирования у детей. При выборе дозы следует учитывать степень зрелости почек. Дозу рассчитывают на основании сухой массы тела (без учета жировой ткани). Дети с массой тела < 40 кг: доза 75000 — 150000 ЕД/кг/сут, разделенная на три введения. Для детей с массой тела более 40 кг: применяются дозы рекомендованные для взрослых и подростков. Сообщалось о применении доз свыше 150000 ЕД/кг/сут у детей с муковисцидозом. Данные в отношении применения или величины нагрузочной дозы у детей с жизнеугрожающими инфекциями отсутствуют. Рекомендации по режиму дозирования у детей с нарушением функции почек отсутствуют. Приготовление раствора Препарат можно вводить внутривенно в виде медленной инфузии в течение 30-60 минут. Пациентам с полностью имплантированным устройством венозного доступа препарат можно вводить в виде болюсной инъекции в течение не менее 5 минут в дозе до 2 млн ЕД в 10 мл растворителя. Для приготовления раствора для болюсного введения содержимое флакона растворяют 0,9 % раствором натрия хлорида или водой для инъекций. Объем раствора не более 10 мл. Порошок растворяется путем легкого встряхивания. Сильного взбалтывания следует избегать в связи с избыточным образованием пены. Для приготовления раствора для инфузии содержимое флакона растворяют сначала 0,9 % раствором натрия хлорида или водой для инъекций, Объем раствора не более 10 мл. Порошок растворяется путем легкого встряхивания. Сильного взбалтывания следует избегать в связи с избыточным образованием пены. Затем восстановленный раствор добавляют, как правило, к 50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Колистиметат натрия подвергается гидролизу в водном растворе до колистина, Приготовление раствора для инъекций, особенно в том случае, когда требуется использование нескольких флаконов, следует выполнять в строго асептических условиях. Гидролиз колистиметата натрия значительно увеличивается после восстановления и разведения до концентрации ниже критической концентрации мицеллообразования, которая составляет около 80000 ЕД/мл. Растворы, имеющие концентрацию ниже указанной, следует немедленно использовать. При ингаляционном применении: Рекомендуется ингаляционное применение препарата проводить под наблюдением врачей с соответствующим опытом его применения. Режим дозирования Дозировка определяется индивидуально и может быть скорректирована в зависимости от тяжести состояния и клинического ответа. Применяется ингаляционно, например через небулайзер. Раствор для ингаляций необходимо приготовить непосредственно перед проведением процедуры ингаляции. Продолжительность санационной терапии при первичной колонизации/инфекции, вызванной Pseudomonas aeroginosa, составляет от З недель до З месяцев. Временных ограничений продолжительности терапии при хронической инфекции, вызванной Pseudomonas aeroginosa не существует. Особые группы пациентов Нарушение функции почек Коррекция дозы не требуется. Рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с почечной недостаточностью (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»). Нарушение функции печени Коррекция дозы не требуется. Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет) Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет) Коррекция дозы не требуется. Метод введения Порядок работы с препаратом Процедуру ингаляции препарата Колистимет АФ пациент выполняет в положении сидя или стоя вертикально, в нормальном спокойном состоянии, производя как можно более глубокие вдохи через мундштук небулайзера. Облегчить вдох через рот позволяет использование зажима для носа. Детям младше 6 лет ингаляции с помощью небулайзера проводятся в положении лежа или сидя на руках у матери или в кроватке, при этом желательно использовать переходник, удерживающий маску вертикально. Ингаляции у новорожденных, находящихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), проводятся через подключение небулайзера в дыхательный контур. Также возможно распыление лекарственного препарата в кислородную палатку. После каждого использования мундштук следует промыть и продезинфицировать, при этом следует соблюдать инструкции производителя. У пациентов, получающих такие виды ингаляционной терапии, как бронходилататоры, ингаляционное применение препарата Колистимет АФ следует проводить непосредственно после их применения, а также после физиотерапевтических процедур на грудной клетке. Приготовленный раствор препарата Колистимет АФ не следует смешивать с другими лекарственными препаратами. Раствор следует готовить непосредственно перед ингаляцией. Препарат следует хранить в оригинальной упаковке (флакон в картонной пачке) для защиты содержимого от воздействия света. Содержимое флакона предназначено только для однократного применения, неиспользованный остаток препарата подлежит утилизации. Побочное действие Для внутривенного применения Наиболее распространенными побочными реакциями, отмечающимися при системном введении колистиметата натрия, являются нарушения со стороны нервной системы примерно у 27 % у пациентов с муковисцидозом; нефротоксичность — примерно у 20 % пациентов без муковисцидоза. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: апноэ. Нарушения со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности, такие как сыпь, лекарственная лихорадка. Нарушения со стороны нервной системы: лицевая парестезии, вертиго, вазомоторная нестабильность, Нарушения со стороны психики: нарушение речи, спутанность сознания, психозы. Нарушения со стороны органа зрения: расстройства зрения, Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: острая почечная недостаточность. Общие нарушения и реакции в месте введения: раздражение в месте введения. Ингаляционное применение Наиболее распространенными побочными реакциями, отмечающимися на фоне ингаляции колистиметата натрия, являются кашель и бронхоспазм примерно у 10 % пациентов. Нежелательные реакции систематизированы в соответствии с Классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) Очень часто: Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: бронхоспазм, одышка, усиление кашля, усиление образования мокроты, мукозит дыхательных путей, фарингит. Недостаточно данных: Инфекционные и паразитарные заболевания: кандидоз полости рта, при длительном применении возможна пролиферация резистентных микроорганизмов. Нарушения со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности, такие как сыпь, зуд, ангионевротический отек. Нарушения со стороны нервной системы: головокружение, парестезии, Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, ощущение жжения языка, неприятные вкусовые ощущения. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: острая почечная недостаточность. Передозировка Для внутривенного применения Нейромышечная блокада (мышечная слабость, апноэ, вероятна остановка дыхания); острая почечная недостаточность (уменьшение объема мочеиспускания, увеличение концентрации мочевины в плазме крови и креатинина). Лечение: поддерживающая терапия. Могут быть применены меры по увеличению скорости выведения колистина, например, диурез маннитолом, пролонгированный гемодиализ или перитонеальный диализ, но их эффективность неизвестна. Специфический антидот отсутствует. При ингаляционном применении При ингаляционном применении колистиметата натрия поступление колистиметата натрия в системный кровоток и, следовательно, риск развития интоксикации крайне незначительны. До настоящего времени не отмечалось сообщений о развитии подобных реакций. Взаимодействие с другими лекарственными средствами Из-за эффектов воздействия колистиметата натрия на высвобождение ацетилхолина, недеполяризирующие миорелаксанты должны использоваться с осторожностью, поскольку их воздействие может пролонгироваться, При одновременном применении потенциально нейротоксичных препаратов (например, аминогликозиды, цефалоспорины, недеполяризирующие миорелаксанты), в том числе вводимые внутривенно или внутримышечно, лечение препаратом Колистимет АФ должно проводиться с осторожностью из-за возможности усиления нейротоксичности. При одновременном применении потенциально нефротоксичных препаратов (аминогликозиды, цефалоспорины, циклоспорин, петлевые диуретики, в т.ч. фуросемид, этакриновая кислота и др.) лечение препаратом Колистимет АФ должно проводиться с осторожностью из-за возможности усиления нефротоксичности, При одновременном применении препарата Колистимет АФ со средствами для ингаляционной анестезии (например, галопном), миорелаксантами центрального и периферического действия и аминогликозидами, возрастает риск блокады нервно-мышечной передачи. При одновременном применении препарата Колистимет АФ с другими формами колистиметата натрия может усилиться риск развития побочных реакций. Исследований взаимодействия in vivo не проводилось. Механизм превращения колистиметата натрия в колистин, не установлен. Механизм выведения колистина, включая почечный клиренс, также неизвестен. Исследования in vitro на гепатоцитах человека показали, что ни колистиметат натрия, ни колистин не индуцируют активность изоферментов Р450 СYРIА2, СYР2В6, СYР2С8, СYР2С9, СYР2С19 и СYРЗА4/5.