Фреймитус 20 мг таблетки 2 шт

Состав Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до коричневато-желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, с риской; на поперечном разрезе видны два слоя: ядро белого или почти белого цвета и пленочная оболочка. 1 таб. тадалафил 5 мг Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) - 68.325 мг, целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-102)- 14.25 мг, кроскармеллоза натрия - 6 мг, гипролоза - 0.665 мг, натрия лаурилсульфат - 0.285 мг, магния стеарат - 0.475 мг. Состав оболочки: гипромеллоза - 1.45 мг, макрогол 4000 - 0.425 мг, титана диоксид - 0.575 мг, краситель железа оксид желтый - 0.05 мг. 1 шт. - упаковки ячейковые контурные (1, 2, 3, 4, 5, 10) - пачки картонные.2 шт. - упаковки ячейковые контурные (1, 2, 3, 4, 5, 10) - пачки картонные.10 шт. - упаковки ячейковые контурные (1, 2, 3, 4, 5, 10) - пачки картонные.14 шт. - упаковки ячейковые контурные (1, 2, 3, 4, 5, 10) - пачки картонные.28 шт. - упаковки ячейковые контурные (1, 2, 3, 4, 5, 10) - пачки картонные. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до коричневато-желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, с риской; на поперечном разрезе видны два слоя: ядро белого или почти белого цвета и пленочная оболочка. 1 таб. тадалафил 20 мг Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) - 273.3 мг, целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-102) - 57 мг, кроскармеллоза натрия - 24 мг, гипролоза - 2.66 мг, натрия лаурилсульфат - 1.14 мг, магния стеарат - 1.9 мг. Состав оболочки: гипромеллоза - 5.8 мг, макрогол 4000 - 1.7 мг, титана диоксид - 2.3 мг, краситель железа оксид желтый - 0.2 мг. 1 шт. - упаковки ячейковые контурные (1, 2, 3, 4, 5, 10) - пачки картонные.2 шт. - упаковки ячейковые контурные (1, 2, 3, 4, 5, 10) - пачки картонные.10 шт. - упаковки ячейковые контурные (1, 2, 3, 4, 5, 10) - пачки картонные.14 шт. - упаковки ячейковые контурные (1, 2, 3, 4, 5, 10) - пачки картонные.28 шт. - упаковки ячейковые контурные (1, 2, 3, 4, 5, 10) - пачки картонные. Показания Таблетки дозировкой 5 мг и 20 мг:эректильная дисфункция. Для обеспечения эффекта тадалафила необходима сексуальная стимуляция.Таблетки дозировкой 5 мг:симптомы со стороны нижних мочевыводящих путей у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ);эректильная дисфункция у пациентов с симптомами со стороны мочевыводящих путей у пациентов с ДГПЖ. Фармакокинетика ВсасываниеПосле приема внутрь тадалафил быстро всасывается. Средняя Сmax в плазме крови достигается в среднем через 2 ч после приема внутрь.Скорость и степень всасывания тадалафила не зависят от приема пищи, поэтому препарат можно применять вне зависимости от приема пищи. Время приема (утром или вечером) не оказывало клинически значимого влияния на скорость и степень всасывания.РаспределениеСредний Vd составляет около 63 л, что указывает на то, что тадалафил распределяется в тканях организма.В терапевтических концентрациях 94% тадалафила связывается с белками плазмы крови. Нарушение функции почек не влияет на связывание тадалафила с белками.У здоровых добровольцев менее 0.0005% принятой дозы обнаруживается в сперме.МетаболизмТадалафил в основном метаболизируется изоферментом CYP3A4 цитохрома Р450. Основным циркулирующим метаболитом является метилкатехолглюкуронид. Этот метаболит как минимум в 13000 раз менее активен в отношении ФДЭ5, чем тадалафил. Следовательно, не ожидается, что метилкатехолглюкуронид будет клинически активным при наблюдаемых концентрациях.ВыведениеУ здоровых людей средний клиренс тадалафила при приеме внутрь составляет 2.5 л/ч, а средний Т1/2 - 17.5 ч. Тадалафил выводится преимущественно в виде неактивных метаболитов, в основном, через кишечник (около 61% дозы) и, в меньшей степени, почками (около 36% дозы).Линейность/нелинейностьФармакокинетика тадалафила у здоровых добровольцев линейна в отношении времени и дозы. В диапазоне доз от 2.5 до 20 мг AUC увеличивается пропорционально дозе. Равновесные концентрации в плазме крови достигаются в течение 5 дней при приеме препарата 1 раз/сут. Фармакокинетика тадалафила, определенная популяционным методом у пациентов с нарушением эрекции, аналогична фармакокинетике препарата у пациентов без нарушения эрекции.Фармакокинетика у особых групп пациентов Пациенты пожилого возраста. Здоровые добровольцы (65 лет и старше) имели более низкий клиренс тадалафила при приеме внутрь, что выражалось в увеличении AUC на 25% по сравнению со здоровыми добровольцами в возрасте от 19 до 45 лет. Это различие не является клинически значимым и не требует коррекции дозы.Пациенты с почечной недостаточностью. В клинических фармакологических исследованиях с однократным приемом тадалафила (5-20 мг) у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК от 51 до 80 мл/мин) и умеренной степени тяжести (КК от 31 до 50 мл/мин), а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, экспозиция тадалафила (AUC) приблизительно удваивалась. У пациентов, находящихся на гемодиализе, Сmax тадалафила была на 41% выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Выведение тадалафила с помощью гемодиализа является незначительным. Пациенты с печеночной недостаточностью. При применении дозы 10 мг экспозиция тадалафила (AUC) у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) сравнима с таковой у здоровых добровольцев. В отношении пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) клинические данные ограничены. Данные о ежедневном применении тадалафила пациентами с печеночной недостаточностью отсутствуют. При назначении тадалафила в ежедневном режиме пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью необходимо предварительно провести оценку риска и пользы применения препарата.Пациенты с сахарным диабетом. У пациентов с сахарным диабетом на фоне применения тадалафила значение AUC было меньше приблизительно на 19%, чем у здоровых добровольцев. Это различие не требует коррекции дозы. Фармакологическое действие Механизм действияЭректильная дисфункцияТадалафил является обратимым селективным ингибитором специфической к циклическому гуанозинмонофосфату (цГМФ) фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ5). Когда сексуальное возбуждение вызывает местное высвобождение оксида азота, ингибирование ФДЭ5 тадалафилом ведет к повышению концентрации цГМФ в пещеристом теле полового члена. Следствием этого является расслабление гладкой мускулатуры и приток крови к тканям полового члена, что и вызывает эрекцию.Тадалафил не оказывает эффекта при лечении эректильной дисфункции в отсутствии сексуального возбуждения. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ)В гладкой мускулатуре предстательной железы, мочевого пузыря и сосудов, которые их кровоснабжают, ингибирование ФДЭ5 оказывает аналогичное влияние на концентрацию цГМФ, как и в пещеристом теле полового члена. В результате, гладкая мускулатура сосудов расслабляется, что приводит к увеличению перфузии крови и, как следствие, к снижению выраженности симптомов ДГПЖ. Ингибирование афферентной активности нервов мочевого пузыря и расслабление гладкой мускулатуры предстательной железы и мочевого пузыря могут дополнительно усиливать сосудистые эффекты.Фармакодинамические эффектыИсследования in vitro показали, что тадалафил является селективным ингибитором ФДЭ5. ФДЭ5 представляет собой фермент, обнаруженный в гладкой мускулатуре пещеристого тела, сосудистой и висцеральной гладкой мускулатуре, скелетных мышцах, тромбоцитах, почках, легких и мозжечке. Среди всех фосфодиэстераз, наиболее выраженное влияние тадалафил оказывает на ФДЭ5. Влияние тадалафила на ФДЭ5 более чем в 10000 раз выше, чем на ФДЭ1, ФДЭ2, ФДЭ3 и ФДЭ4 (ферменты, которые находятся в сердце, головном мозге, кровеносных сосудах, печени и других органах). Избирательность тадалафила в отношении ФДЭ5 по сравнению с ФДЭ3 имеет особое значение, поскольку ФДЭ3 является ферментом, регулирующим сократительную способность миокарда. Кроме того, влияние тадалафила на ФДЭ5 приблизительно в 700 раз выше, чем на ФДЭ6 (фермент, который находится в сетчатке и отвечает за фототрансдукцию). Тадалафил также более чем в 10000 раз более активен в отношении ФДЭ5, чем в отношении ФДЭ7 - ФДЭ10.Клиническая эффективность и безопасностьТадалафил у здоровых добровольцев не вызывает достоверного изменения систолического и диастолического АД в положении лежа в сравнении с плацебо (среднее максимальное снижение составляет 1.6/0.8 мм рт.ст., соответственно) и в положении стоя (среднее максимальное снижение составляет 0.2/4.6 мм рт.ст., соответственно). Тадалафил не вызывает достоверного изменения ЧСС.В исследовании по оценке влияния тадалафила на зрение, нарушения цветового восприятия (синий/зеленый), при использовании теста 100 цветовых оттенков Фарнсворта-Манселла, обнаружено не было, что объясняется более низким сродством тадалафила к ФДЭ6 в сравнении с ФДЭ5. Во всех клинических исследованиях сообщения о нарушениях цветового зрения были редкими (<0.1%).Для оценки потенциального влияния тадалафила на сперматогенез было проведено 3 исследования с участием мужчин с применением препарата в дозе 10 мг (одно 6-месячное исследование) и 20 мг (одно 6-месячное и одно 9-месячное исследование) в ежедневном режиме. В двух из этих исследований наблюдалось снижение количества и концентрации сперматозоидов, клиническая значимость которого маловероятна. Эти эффекты не сопровождались изменением других параметров, таких как подвижность, морфология и уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).Эректильная дисфункцияДля оценки периода ответа при применении тадалафила по требованию, было проведено 3 клинических исследования. Пациенты принимали препарат в домашних условиях. Тадалафил продемонстрировал статистически значимое улучшение эректильной функции, способность к совершению полового акта до 36 ч после его приема, а также способность пациентов достичь и поддерживать эрекцию для совершения полового акта уже через 16 минут после применения тадалафила в сравнении с плацебо.В 12-недельном исследовании с участием пациентов с эректильной дисфункцией, развившейся на фоне повреждения спинного мозга, тадалафил в дозе 10 или 20 мг (нестрогая доза, по требованию) значительно улучшал эректильную функцию по сравнению с плацебо.Для оценки ежедневного приема тадалафила в дозах 2.5, 5 и 10 мг было проведено 3 клинических исследования, продемонстрировавших эффективность тадалафила по сравнению с плацебо. В исследования были включены пациенты разного возраста (в диапазоне от 21 до 82 лет) и этнических групп с эректильной дисфункцией различной степени тяжести (легкая, умеренная, тяжелая) и этиологии. В одном из данных исследований участвовали пациенты, у которых эректильная дисфункция развилась на фоне сахарного диабета.Доброкачественная гиперплазия предстательной железыТадалафил оценивали в 4 клинических исследованиях продолжительностью 12 недель, в которых принимали участие пациенты с симптомами ДГПЖ. Во всех 4 исследованиях через 1 неделю после начала приема тадалафила в дозе 5 мг наблюдалось улучшение общего результата оценки по международной шкале симптомов при заболеваниях предстательной железы. Кроме того, в рамках данных исследований было оценено улучшение эректильной дисфункции, а также уменьшение симптомов ДГПЖ у пациентов с обоими этими состояниями на фоне приема тадалафила. Сохранение эффекта оценивали в дополнительной части одного из исследований, проводимой по открытой схеме, которая показала, что улучшение общего результата оценки по международной шкале симптомов при заболеваниях предстательной железы, наблюдаемое через 12 недель после начала лечения, сохранялось до 1 дополнительного года при лечении тадалафилом в дозе 5 мг. Лекарственное взаимодействие Исследования лекарственного взаимодействия проводили с тадалафилом 10 мг и/или 20 мг, в соответствии с указаниями ниже. Что касается тех исследований взаимодействия, в которых применялась только доза тадалафила 10 мг, нельзя полностью исключить клинически значимые взаимодействия при применении более высоких доз.Влияние других препаратов на тадалафилИнгибиторы цитохрома Р450Тадалафил в основном метаболизируется изоферментом CYP3A4. Селективный ингибитор изофермента CYP3A4 кетоконазол (200 мг/сут) увеличивает AUC тадалафила (10 мг) в 2 раза и Сmах тадалафила на 15% относительно значений AUC и Сmax при применении тадалафила в монотерапии. А кетоконазол в дозе 400 мг/сут увеличивает AUC тадалафила (20 мг) в 4 раза и Сmax тадалафила на 22%.Ингибитор протеаз ритонавир (200 мг 2 раза/сут), который подавляет активность изоферментов CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, увеличивал AUC тадалафила (20 мг) в 2 раза без изменения Сmax. Хотя специфические взаимодействия с другими ингибиторами протеаз, такими как саквинавир, и другими ингибиторами CYP3A4, такими как эритромицин, кларитромицин, итраконазол и грейпфрутовый сок, не изучались, их следует назначать совместно с тадалафилом с осторожностью, поскольку они могут способствовать повышению концентрации тадалафила в плазме крови. Следовательно, частота нежелательных реакций может повышаться.ПереносчикиРоль переносчиков (например, р-гликопротеина) в распределении тадалафила неизвестна. Существует возможность лекарственного взаимодействия, опосредованного ингибированием переносчиков.Индукторы цитохрома Р450Селективный индуктор изофермента CYP3A4, рифампицин, снижает величину AUC тадалафила на 88% в сравнении со значениями AUC при монотерапии тадалафилом (10 мг). Возможно при этом снижается эффективность тадалафила; степень снижения эффективности неизвестна. Можно предполагать, что одновременное применение других индукторов изофермента CYP3A4 (таких как фенобарбитал, фенитоин или карбамазепин) также может снижать концентрацию тадалафила в плазме крови.Влияние тадалафила на другие лекарственные препаратыНитратыВ клинических исследованиях было показано, что тадалафил (5, 10 и 20 мг) усиливает гипотензивное действие нитратов. Поэтому применение тадалафила на фоне приема любой формы органических нитратов противопоказано. Клинические исследования, в которых пациенты на протяжении 7 дней ежедневно в разное время получали тадалафил в дозе 20 мг и сублингвальный нитроглицерин в дозе 0.4 мг, показали, что взаимодействие длится более 24 ч и не определяется по истечении 48 ч после последнего приема тадалафила. Таким образом, у пациентов, получающих тадалафил в любой из доз (от 5 мг до 20 мг), в случае возникновения медицинской необходимости применения нитратов в угрожающей жизни ситуации, должно пройти как минимум 48 ч после последнего приема тадалафила, чтобы иметь возможность ввести нитрат. При таких обстоятельствах нитраты следует вводить под тщательным медицинским наблюдением с соответствующим мониторингом гемодинамики.Гипотензивные препараты (включая блокаторы медленных кальциевых каналов) Введение доксазозина (4 и 8 мг/сут) в сочетании с тадалафилом (суточная доза 5 мг и 20 мг в виде однократной дозы) значительно усиливает антигипертензивный эффект данного альфа1-адреноблокатора. Этот эффект длится не менее 12 ч и может проявляться симптоматически, включая обморочные состояния. Поэтому такая комбинация препаратов не рекомендуется.В исследованиях лекарственного взаимодействия с алфузозином или тамсулозином, проведенных с участием ограниченного количества здоровых добровольцев, таких эффектов зарегистрировано не было. Тем не менее, следует проявлять осторожность при применении тадалафила у пациентов (особенно пожилого возраста), получающих альфа-адреноблокаторы. Лечение должно начинаться с минимальной дозы и постепенно корректироваться.В клинических фармакологических исследованиях был изучен потенциал тадалафила в отношении усиления антигипертензивных эффектов гипотензивных лекарственных препаратов. Были изучены основные классы гипотензивных лекарственных средств, включая блокаторы медленных кальциевых каналов (амлодипин), ингибиторы АПФ (эналаприл), блокаторы β-адренорецепторов (метопролол), тиазидные диуретики (бендрофлуазид) и антагонисты рецепторов ангиотензина II (различные типы и дозы, отдельно или в сочетании с тиазидами, блокаторами медленных кальциевых каналов, бета-адреноблокаторами и/или альфа-адреноблокаторами). Тадалафил (10 мг, за исключением исследований с антагонистами рецепторов ангиотензина II и амлодипином, в которых применялась доза 20 мг) не оказывал клинически значимого взаимодействия ни с одним из вышеперечисленных классов лекарственных препаратов. В другом клиническом фармакологическом исследовании изучали применение тадалафила (20 мг) в сочетании с 4 классами гипотензивных средств. У участников, получающих несколько гипотензивных препаратов, колебания измеренного в амбулаторных условиях АД, по-видимому, были связаны со степенью контроля АД. У участников исследования, чье АД хорошо контролировалось, снижение было минимальным и схожим с наблюдаемым у здоровых добровольцев. У участников, АД которых не контролировалось, снижение было более выраженным, хотя у большинства испытуемых оно не сопровождалось гипотензивными симптомами. У пациентов, получающих сопутствующее антигипертензивное лечение, тадалафил в дозе 20 мг может вызывать незначительное (за исключением альфа-адреноблокаторов) снижение АД, которое скорее всего не является клинически значимым. Анализ данных клинических исследований III фазы не показал различия в профиле нежелательных реакций, зарегистрированных у пациентов, получавших тадалафил в монотерапии и в сочетании с гипотензивными препаратами. Тем не менее, пациентам, получающим гипотензивные препараты, следует дать соответствующие клинические рекомендации относительно возможного снижения у них АД. РиоцигуатВ клинических исследованиях было показано, что риоцигуат усиливает антигипертензивные эффекты ингибиторов ФДЭ5. Доказательств благоприятного клинического эффекта от применения комбинации в проанализированной популяции пациентов получено не было. Сопутствующее применение риоцигуата с ингибиторами ФДЭ5, включая тадалафил, противопоказано.Ингибиторы 5-альфа-редуктазыЦеленаправленных исследований лекарственного взаимодействия тадалафила и ингибиторов 5-альфа-редуктазы не проводилось, при их одновременном приеме следует соблюдать осторожность.Субстраты CYP1A2 (например, теофиллин)При применении тадалафила в дозе 10 мг с теофиллином (неселективным ингибитором фосфодиэстеразы) в клиническом фармакологическом исследовании фармакокинетического взаимодействия зарегистрировано не было. Единственным фармакодинамическим эффектом являлось незначительное (3.5 уд/мин) увеличение ЧСС. Хотя данный эффект является незначительным и не имел клинического значения в данном исследовании, его следует учитывать при совместном применении этих лекарственных препаратов. Этинилэстрадиол и тербуталинТадалафил вызывает увеличение биодоступности этинилэстрадиола при приеме внутрь. Сходное повышение биодоступности можно ожидать при приеме внутрь тербуталина, однако клинические последствия не установлены.ЭтанолТадалафил (10 мг или 20 мг) не оказывал влияния на концентрацию этанола (средняя Сmax в крови 0.08%) при совместном приеме. Как и алкоголь не оказывал влияния на концентрацию тадалафила через 3 ч после совместного применения. Алкоголь принимали таким образом, чтобы максимизировать скорость его всасывания (утром натощак с воздержанием от приема пищи в течение 2 ч после употребления). При высоких дозах алкоголя (0.7 г/кг) прием тадалафила не вызывал статистически значимого снижения средней величины АД. У некоторых пациентов наблюдались постуральное головокружение и ортостатическая гипотензия. При приеме тадалафила в сочетании с более низкими дозами этанола (0.6 г/кг) снижение АД не наблюдалось, а головокружение возникало с той же частотой, что при приеме одного алкоголя.Тадалафил (10 мг) не усиливал влияние этанола на когнитивные функции. Лекарственные препараты, метаболизируемые цитохромом Р450 Тадалафил не оказывает клинически значимого влияния на клиренс препаратов, метаболизм которых протекает с участием изоферментов системы цитохрома Р450.