Кимокс 400 мг таблетки 5 шт

Фармакологическое действие ФармакодинамикаМеханизм действияИнгибирует топоизомеразу II (ДНК-гираза) и топоизомеразу IV — ферменты, необходимые для репликации, транскрипции, репарации и рекомбинации бактериальной ДНК. Нарушает синтез ДНК микробной клетки, оказывает бактерицидное действие.Механизм резистентностиМеханизм действия фторхинолонов, включая моксифлоксацин, отличается от механизма действия макролидов, бета-лактамов, аминогликозидов или тетрациклинов, поэтому микроорганизмы, устойчивые к этим классам ЛС, могут быть чувствительны к моксифлоксацину. Резистентность к фторхинолонам возникает в первую очередь за счет мутации генов топоизомеразы II (ДНК-гираза) или топоизомеразы IV, снижения проницаемости внешней мембраны или эффлюкса. Резистентность к моксифлоксацину in vitro развивается медленно и связана с многоступенчатыми мутациями. Резистентность к моксифлоксацину in vitro у грамположительных бактерий встречается с частотой от 1,8·10−9 до 1·10−11 и менее.Перекрестная резистентностьПерекрестная резистентность между моксифлоксацином и другими фторхинолонами наблюдалась у грамотрицательных бактерий. Грамположительные бактерии, резистентные к другим фторхинолонам, могут быть чувствительны к моксифлоксацину. Перекрестная резистентность между моксифлоксацином и другими классами противомикробных средств неизвестна.Моксифлоксацин активен (как in vitro, так и по результатам клинических исследований при лечении ряда инфекций) в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов: аэробные грамположительные микроорганизмы — Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus, Streptococcus pneumoniae (включая мультирезистентные штаммы [MDRSP]*), Streptococcus pyogenes; аэробные грамотрицательные микроорганизмы — Enterobacter cloacae, Esherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis, Yersinia pestis; анаэробные микроорганизмы — Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp., а также другие микроорганизмы — Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae.* Штаммы с множественной резистентностью к антибиотикам (Multi-drug resistant Streptococcus pneumoniae, MDRSP), включая штаммы, ранее известные как PRSP (Penicillin-resistant S. pneumoniae) и штаммы, резистентные к двум или более из следующих антибиотиков: пенициллин (при МПК ≥2 мкг/мл), цефалоспорины II поколения (например цефуроксим), макролиды, тетрациклины и триметоприм/сульфаметоксазол.По данным in vitro исследований, моксифлоксацин активен (МПК ≤2 мкг/мл) в отношении большинства (более 90%) штаммов следующих микроорганизмов: аэробные грамположительные микроорганизмы — Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus viridans; аэробные грамотрицательные микроорганизмы — Citrobacter freundii, Klebsiella oxytoca, Legionella pneumophyla; анаэробные микроорганизмы — Fusobacterium spp., Prevotella spp. Клиническая значимость полученных in vitro данных не определена, безопасность и эффективность применения моксифлоксацина при лечении инфекций, вызванных этими возбудителями, в адекватных и хорошо контролируемых испытаниях не установлена.При изучении моксифлоксацина, применяемого в форме глазных капель, было доказано, что моксифлоксацин активен против большинства штаммов следующих микроорганизмов как in vitro, так и при клинических инфекциях: аэробные грамположительные микроорганизмы — Corynebacterium species*, Micrococcus luteus*, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus warneri*, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans group; аэробные грамотрицательные микроорганизмы — Acinetobacter lwoffii*, Haemophilus influenza, Haemophilus parainfluenzae*; другие микроорганизмы — Chlamydia trachomatis.* Эффективность была изучена менее чем для 10 инфекций.Имеются данные in vitro, но их клиническое значение при офтальмологических инфекциях неизвестно. Безопасность и эффективность моксифлоксацина в форме глазных капель при лечении офтальмологических инфекций, вызванных этими микроорганизмами, не были установлены в адекватных и хорошо контролируемых исследованиях.Следующие микроорганизмы считаются чувствительными при оценке с использованием системных контрольных точек. Однако корреляция между даннымиin vitro и офтальмологической эффективностью не установлена. Список микроорганизмов предоставляется только в качестве руководства по оценке потенциальной возможности лечения инфекций конъюнктивы. По данным in vitro, моксифлоксацин активен (МПК≤2 мкг/мл) в отношении большинства (≥90%) штаммов следующих глазных патогенов: аэробные грамположительные микроорганизмы — Listeria monocytogenes, Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus mitis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus Group C, G и F; аэробные грамотрицательные микроорганизмы — Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Pseudomonas stutzeri; анаэробные микроорганизмы — Clostridium perfringens, Fusobacterium species, Prevotella species, Propionibacterium acnes; другие микроорганизмы — Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila, Mycobacterium avium, Mycobacterium marinum, Mycoplasma pneumoniae.Фоточувствительность. Исследование реакции кожи на ультрафиолет (UVA и UVB) и видимое излучение, проведенное с участием 32 здоровых добровольцев (8 в группе), показало, что моксифлоксацин не проявляет фототоксичности по сравнению с плацебо. Минимальная эритематозная доза (МЕД) определялась до и после применения моксифлоксацина (200 или 400 мг 1 раз в сутки) или плацебо. МЕД, измеренная для обеих доз моксифлоксацина, существенно не отличалась от плацебо.ФармакокинетикаАбсорбция. При приеме внутрь хорошо всасывается из ЖКТ. Абсолютная биодоступность составляет почти 90%. Прием пищи с высоким содержанием жиров (500 калорий) не влияет на абсорбцию моксифлоксацина. Одновременное употребление 1 чашки йогурта не оказывает значительного влияния на степень и скорость системной абсорбции (AUC). В исследованиях у здоровых добровольцев показано, что Cmax после однократного приема внутрь 400 мг моксифлоксацина составляет (3,1±1) мг/л (n=372). Плазменная концентрация повышается пропорционально дозе в диапазоне доз до 1200 мг (максимальная однократная тестируемая доза при пероральном приеме). Т1/2 из плазмы составляет (12±1,3) ч, равновесное состояние достигается после по крайней мере трех дней приема (ежедневно по 400 мг).Распределение. Связывание с белками сыворотки составляет примерно 30–50% и не зависит от концентрации вещества. Vd — 1,7–2,7 л/кг. Хорошо распределяется по тканям и жидкостям организма, при этом концентрации в тканях часто превышают концентрацию вещества в плазме. После приема внутрь или в/в введения в дозе 400 мг моксифлоксацин определяется в слюне, слизистой оболочке носа, бронхов и носовых пазух, в подкожных тканях, скелетных мышцах и тканях органов брюшной полости. Высокие концентрации, превышающие уровень моксифлоксацина в крови, создаются в слизистой оболочке бронхов (соотношение концентраций ткань/плазма (1,7±0,3), альвеолярных макрофагах (21,2±10,0), жидкости, покрывающей дыхательный эпителий (8,7±6,1), слизистой оболочке верхнечелюстной пазухи (2,0±0,3), этмоидальной пазухе (2,2±0,6), назальных полипах (2,6±0,6), тканях брюшной полости (2,7±0,8), экссудате брюшной полости (1,6±0,7), в содержимом пузырей при воспалении кожи (0,9±0,2), подкожной ткани (0,4±0,6), скелетных мышцах (0,4±0,1). Измерение концентраций проводилось через 3 ч после применения однократной дозы 400 мг (за исключением измерений в тканях и экссудате брюшной полости, которые были проведены через 2 ч после применения моксифлоксацина, и в носовых пазухах, которые проводились через 2 ч после применения моксифлоксацина после 5 дней его использования). Скорость элиминации моксифлоксацина из тканей обычно параллельна скорости элиминации из плазмы.Метаболизм. Примерно 52% дозы моксифлоксацина (перорально или в/в) метаболизируется путем конъюгации с образованием двух неактивных метаболитов — сульфата (M1) и глюкуронида (M2). М1 составляет примерно 38% дозы и выводится преимущественно с калом, М2 — 14% дозы, экскретируется только с мочой. Пиковые концентрации M2 в плазме составляют примерно 40% от концентраци исходного вещества, в то время как концентрации M1 в плазме обычно менее 10% от концентрации моксифлоксацина.Моксифлоксацин метаболизируется без участия системы цитохрома Р450 (на активность системы цитохрома P450 не влияет). Исследования in vitro с изоферментами цитохрома P450 показывают, что моксифлоксацин не ингибирует CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP1A2.Выведение. Примерно 45% моксифлоксацина (перорально или в/в) выводится в неизмененном виде (из них примерно 20% с мочой, около 25% с фекалиями). (96±4)% пероральной дозы выводится либо в неизмененном виде, либо в виде известных метаболитов. Общий кажущийся клиренс — (12±2) л/ч, почечный — (2,6±0,5) л/ч.Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторовНе выявлено клинически значимых различий фармакокинетики моксифлоксацина в зависимости от возраста, полы и расы пациентов.Пожилой возраст. После приема моксифлоксацина внутрь в дозе 400 мг в течение 10 дней у 16 пожилых (8 мужчин, 8 женщин) и 17 молодых (8 мужчин, 9 женщин) здоровых добровольцев изменений фармакокинетики в зависимости от возраста не наблюдалось. У 16 здоровых мужчин-добровольцев (8 молодых; 8 пожилых) после однократного приема моксифлоксацина внутрь в дозе 200 мг степень системного воздействия (AUC и Cmax) не различалась у молодых и пожилых мужчин, Т1/2 не изменился. Коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется. В крупных исследованиях III фазы концентрации моксифлоксацина в крови во время окончания инфузии у пожилых пациентов после в/в инфузии 400 мг были аналогичны тем, которые наблюдались у молодых пациентов.Пол. После перорального приема 400 мг моксифлоксацина ежедневно в течение 10 дней 23 здоровыми мужчинам (19–75 лет) и 24 здоровыми женщинами (19–70 лет) средние значения AUC и Cmax были на 8 и 16% выше у женщин по сравнению с мужчинами. Различия обусловлены скорее разницей в массе тела, чем полом.Исследование однократной дозы 400 мг было проведено с участием 18 молодых мужчин и женщин. Сравнение фармакокинетики моксифлоксацина в этом исследовании (9 женщин и 9 мужчин) не показало различий в AUC или Cmax в зависимости от пола. Корректировка дозы моксифлоксацина в зависимости от пола не требуется.Дети. Фармакокинетика моксифлоксацина у детей не изучалась.Раса. Фармакокинетика моксифлоксацина в равновесном состоянии после ежедневного приема внутрь в дозе 400 мг у мужчин-японцев была аналогична таковой у представителей европеоидной расы и характеризовалась величинами Cmax 4,1 мкг /мл, AUC24 47 мкг·ч /мл и Т1/2 14 ч.Почечная недостаточность. Не установлено значимых изменений фармакокинетических параметров при нарушении функции почек легкой, средней и тяжелой степени (в т.ч. терминальная стадия). У пациентов с почечной недостаточностью, включая находящихся на непрерывном гемодиализе и длительном амбулаторном перитонеальном диализе, корректировка дозы не требуется.Печеночная недостаточность. Коррекция дозы не рекомендуется при нарушении функции печени легкой, средней и тяжелой степени (классы A, B и C по классификации Child Pugh). Однако из-за метаболических нарушений, связанных с печеночной недостаточностью, которые могут привести к удлинению интервала QT, моксифлоксацин следует применять с осторожностью у этих пациентов.Фармакокинетика моксифлоксацина при применении в форме глазных капельКонцентрации моксифлоксацина в плазме крови измеряли у здоровых взрослых мужчин и женщин при местном применении моксифлоксацина в форме глазных капель в оба глаза 3 раза в сутки. Средние значения Cmax в равновесном состоянии (2,7 нг/мл) и AUC0–∞ (41,9 нг·ч/ мл) были в 1600 и 1100 раз ниже, чем средние значения Cmax и AUC, полученные при приеме терапевтических доз моксифлоксацина 400 мг. Т1/2 моксифлоксацина из плазмы крови составлял 13 ч.Доклиническая токсикологияКанцерогенность. Длительных исследований на животных по оценке канцерогенного действия моксифлоксацина не проводили. Однако в ускоренном исследовании с инициаторами и промоторами моксифлоксацин не проявлял канцерогенности у крыс вплоть до 38 нед перорального применения доз 500 мг/кг/сут (в 3224 раза больше максимальной рекомендованной общей дневной офтальмологической дозы для человека массой тела 60 кг, исходя из площади поверхности тела).Мутагенность. Не проявлял мутагенноcти или генотоксичности в ряде тестов in vitro, в т.ч. в тесте Эймса (с использованием 4 бактериальных штаммов TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537), в тесте с гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазой клеток яичника китайского хомячка, а также in vivo (в т.ч. в микроядерном тесте у мышей). Выявлена мутагенная активность (как и для других хинолонов) в тесте Эймса с использованием бактериального штамма TA 102, возможно обусловленная блокадой ДНК-гиразы. Проявлял кластогенную активность в тесте V-79 на хромосомные аберрации, но не вызывал атипичного синтеза ДНК в культуре гепатоцитов крыс.Влияние на фертильность. Не выявлено влияния моксифлоксацина на фертильность у самцов и самок крыс при пероральном введении доз свыше 500 мг/кг/сут (примерно в 12 раз превышающих МРДЧ, или примерно в 3224 раза превышающих максимальную рекомендованную дневную офтальмологическую дозу для человека, в пересчете на поверхность тела) или в/в введении в дозах 45 мг/кг/сут (примерно идентичных МРДЧ, в пересчете на поверхность тела, в мг/м2). При пероральном введении доз 500 мг/кг/сут отмечалось небольшое влияние на морфологию сперматозоидов (разделение головы и хвоста) у самцов крыс и на половой цикл самок крыс.Токсикология и/или фармакология у животныхХинолоны вызывают артропатию у молодых растущих животных. В исследованиях на собаках было показано, что у щенков развивалась артропатия на фоне перорального приема моксифлоксацина в дозах ≥30 мг/кг/сут (примерно в 1,5 раза выше МРДЧ) в течение 28 дней. Пероральное введение зрелым обезьянам и крысам доз 135 и 500 мг/кг/сут соответственно не сопровождалось проявлениями артропатии.Некоторые хинолоны обладают просудорожной активностью, которая усиливается при совместном применении с НПВС. В исследовании на мышах не обнаружено повышения острой токсичности или потенциального токсического действия на ЦНС (в т.ч. возникновения судорог) при введении моксифлоксацина внутрь в дозе 300 мг/кг совместно с введением НПВС (диклофенак, ибупрофен, фенбуфен).В исследованиях на собаках показано, что при концентрациях моксифлоксацина в плазме, в 5 раз превышающих терапевтический уровень у человека, наблюдается удлинение интервала QT. Основным механизмом удлинения интервала QT (данные электрофизиологических исследований) является ингибирование быстрого активирующего компонента отсроченного (замедленного) выпрямляющего тока калия. Одновременная инфузия соталола на фоне приема моксифлоксацина у собак приводила к более выраженному удлинению интервала QTс, чем при приеме одного моксифлоксацина в той же дозе (30 мг/кг).Признаков местной непереносимости у собак при в/в введении моксифлоксацина не наблюдалось. После в/а инъекции моксифлоксацина отмечались воспалительные изменения, затрагивающие периартериальные мягкие ткани, что позволяет предположить, что следует избегать в/а введения.Клинические исследованияЭффективность моксифлоксацина для системного применения оценивалась в ряде клинических исследований.Острый бактериальный синуситЭффективность моксифлоксацина (400 мг 1 раз в сутки внутрь в течение 10 дней) при лечении пациентов с острым бактериальным синуситом оценивалась в двойном слепом, контролируемом клиническом испытании, проведенном в США. Клиническая эффективность моксифлоксацина (излечение плюс улучшение) составила 90%, первичный анализ эффективности проводился на 7–21-й день после терапии.В дополнение к этому были проведены исследования с целью получения бактериологических данных для оценки микробиологической эрадикации у взрослых пациентов при лечении моксифлоксацином (400 мг перорально, 1 раз в сутки в течение 7 дней). Всем пациентам (n=336) была проведена полостная пункция. Степень клинической эффективности (эрадикации) на 21–37-й день после лечения составляла 97% (29/30) для Streptococcus pneumoniae, 83% (15/18) для Moraxella catarrhalis, 80% (24/30) для Haemophilus influenzae.Обострение хронического бронхитаПо результатам широкомасштабного рандомизированного двойного слепого контролируемого клинического испытания, проведенного в США, клиническая эффективность моксифлоксацина при лечении обострений хронического бронхита (внутрь в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней) составила 89% (222/250 пациентов), при этом первичная оценка результатов проводилась на 7–17-й день после терапии. Степень микробиологической эрадикации составляла: для Streptococcus pneumoniae и Haemophilus parainfluenzae 100% (16/16), Haemophilus influenzae 89% (33/37), Moraxella catarrhalis 85% (29/34), Staphylococcus aureus 94% (15/16), Klebsiella pneumoniae 90% (18/20).Внебольничная пневмонияЭффективность моксифлоксацина (прием внутрь в дозе 400 мг 1 раз в сутки) при лечении пациентов с клинически и рентгенологически документированной внебольничной пневмонией оценивалась в рандомизированном двойном слепом контролируемом клиническом испытании, проведенном в США. Клиническая эффективность моксифлоксацина составила 95% (184/194), при этом первичная оценка эффективности у большинства пациентов проводилась на 14–35-й день при последующих посещениях.В рандомизированном двойном слепом контролируемом клиническом испытании, проведенном в США и Канаде, оценивалась эффективность моксифлоксацина при последовательном применении — в/в, затем внутрь, в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение 7–17 дней у пациентов с подтвержденным диагнозом — внебольничная пневмония. Клиническая эффективность моксифлоксацина составляла 86% (157/182), первичный анализ эффективности у большинства пациентов проводился на 7–30-й день после окончания терапии.В открытом исследовании за пределами США клиническая эффективность моксифлоксацина составляла 93% (241/258) на 5–7-й день и 84% (216/258) через 21–28 дней после окончания лечения.Объединенные данные 4 исследований свидетельствуют о том, что степень клинической эффективности моксифлоксацина составляет 85% в отношении Staphylococcus aureus, 92% — в отношении Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, 93% — в отношении Chlamydia pneumoniae, 94% — в отношениии Streptococcus pneumoniae, 96% — в отношении Mycoplasma pneumoniae.Внебольничная пневмония, вызванная штаммами Streptococcus pneumoniae со множественной резистентностью к антибиотикам (см. «Показания»). Клиническая и бактериологическая эффективность моксифлоксацина составила 95% (35/37).Неосложненные инфекционные заболевания кожи и ее придатков.По результатам рандомизированного двойного слепого контролируемого клинического испытания, проведенного в США, при лечении кожных инфекций (неосложненные абсцессы — 30%, фурункулы — 8%, целлюлит — 16%, импетиго — 20%, другие кожные инфекции — 26%) эффективность моксифлоксацина (прием внутрь в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней) составила 89% (108/122).Осложненные инфекционные заболевания кожи и ее придатковЭффективность моксифлоксацина оценивалась в двух рандомизированных контролируемых клинических испытаниях с активным препаратом. В двойном слепом испытании, которое проводилось в основном в Северной Америке, клиническая эффективность моксифлоксацина (последовательное в/в, затем пероральное применение в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение 7–14 дней) составила 77,2% (125/162).