Новолера ЭПИ 100 мг таблетки 14 шт

Состав Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, овальные, двояковыпуклые; на поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета. 1 таб. лакосамид 50 мг Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 101), гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, кросповидон, гидроксипропилцеллюлоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат. Состав пленочной оболочки: Опадрай II фиолетовый 85G500007 (поливиниловый спирт, тальк, титана диоксид (E171), макрогол, соевый лецитин, индигокармин алюминиевый лак, 11%–14% (E132), железа оксид красный (E172), железа оксид черный (E172)). 14 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой темно-желтого цвета, овальные, двояковыпуклые; на поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета. 1 таб. лакосамид 100 мг Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 101), гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, кросповидон, гидроксипропилцеллюлоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат. Состав пленочной оболочки: Опадрай II желтый 85G52072 (поливиниловый спирт, тальк, титана диоксид (E171), макрогол, соевый лецитин, железа оксид желтый (E172)). 14 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжево-розового цвета, овальные, двояковыпуклые; на поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета. 1 таб. лакосамид 150 мг Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 101), гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, кросповидон, гидроксипропилцеллюлоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат. Состав пленочной оболочки: Опадрай II коричневый 85G565024 (поливиниловый спирт, тальк, титана диоксид (E171), макрогол, соевый лецитин, железа оксид желтый (E172), железа оксид красный (E172), железа оксид черный (E172)). 14 шт. - упаковки ячейковые контурные (4) - пачки картонные. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, овальные, двояковыпуклые; на поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета. 1 таб. лакосамид 200 мг Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 101), гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, кросповидон, гидроксипропилцеллюлоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат. Состав пленочной оболочки: Опадрай II синий 85G505009 (поливиниловый спирт, тальк, титана диоксид (E171), макрогол, соевый лецитин, индигокармин алюминиевый лак, 3%–5% (E132), индигокармин алюминиевый лак, 11%–14% (E132)). 14 шт. - упаковки ячейковые контурные (4) - пачки картонные. Показания Для взрослых, подростков и детей в возрасте от 4 лет и старше с:эпилепсией, в качестве монотерапии или дополнительной терапии парциальных судорожных приступов, сопровождающихся или не сопровождающихся вторичной генерализацией;идиопатической генерализованной эпилепсией - в качестве дополнительной терапии первично-генерализованных тонико-клонических приступов. Фармакокинетика ВсасываниеЛакосамид быстро и полностью всасывается после приема внутрь. Биодоступность лакосамида в таблетках составляет около 100%. После приема внутрь концентрация лакосамида в плазме крови быстро увеличивается, Сmax достигается через 0.5-4 ч. Прием пищи не влияет на скорость и степень всасывания.РаспределениеVd составляет около 0.6 л/кг, степень связывания с белками плазмы крови - менее 15%.Метаболизм95% лакосамида выводится через почки в неизмененном виде (около 40%) и в виде О-дезметилметаболита (менее 30%). Полярная фракция (предположительно, производные серина) составляет около 20% в моче и лишь в небольших количествах (0-2%) обнаруживается в плазме крови. Другие метаболиты определяются в моче в количестве 0.5-2%.Данные in vitro показывают, что изоферменты CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 способны катализировать образование О-дезметилметаболита, однако действие основного изофермента не подтверждено in vivo. При сравнении фармакокинетики лакосамида в экстенсивных метаболизаторах (с функциональным изоферментом цитохрома CYP2C19) и медленных метаболизаторах (с недостатком функционального изофермента CYP2C19) клинически значимой разницы выделения лакосамида отмечено не было. Кроме того, исследования по взаимодействию с омепразолом (ингибитором изофермента CYP2C19) показали отсутствие клинически значимых изменений концентрации лакосамида в плазме, что свидетельствует о низкой значимости этого пути.Концентрация О-дезметиллакосамида в плазме крови составляет приблизительно 15% от концентрации лакосамида. Этот метаболит не обладает фармакологической активностью.ВыведениеЛакосамид выводится путем почечной экскреции и биотрансформации. После перорального приема и в/в введения лакосамида, меченного радиоактивным изотопом, около 95% радиоактивности отмечалось в моче и менее 0.5% в кале.T1/2 неизмененного лакосамида составляет около 13 ч. Фармакокинетические параметры пропорциональны дозе, постоянны во времени и характеризуются низкой индивидуальной вариабельностью. При применении 2 раза/сут Css в плазме крови достигается в течение 3 дней. Кумуляция сопровождается увеличением концентрации в плазме крови приблизительно в 2 раза.Css при применении разовой насыщающей дозы 200 мг сравнима с таковой при пероральном приеме 100 мг 2 раза/сут.Фармакокинетика у особых групп пациентовПол. Клинические исследования показывают, что пол не оказывает значимого влияния на концентрацию лакосамида в плазме крови.Раса. Клинически значимые различия в фармакокинетике лакосамида у азиатской, негроидной и европеоидной рас отсутствуют.Пациенты пожилого возраста. В исследованиях принимало участие 4 пациента обоего пола старше 75 лет. AUC было увеличено на около 30% у мужчин и 50% у женщин по сравнению с молодыми пациентами. Частично это объясняется сниженной массой тела, 26% у мужчин и 23% у женщин от нормальной массы тела. Также наблюдалось увеличенное выделение лакосамида. В исследованиях у пожилых больных почечный клиренс лакосамида был уменьшен незначительно.Пациенты с нарушением функции почек. Значение AUC увеличивается приблизительно до 30% при легкой и умеренной почечной недостаточности и до 60% при тяжелой и терминальной стадии почечной недостаточности, требующей гемодиализа, по сравнению со здоровыми пациентами, в то время как Сmax не изменяется. Лакосамид удаляется из плазмы крови при гемодиализе. В течение 4 ч процедуры гемодиализа AUC уменьшается приблизительно на 50%. Поэтому после процедуры гемодиализа рекомендуется прием дополнительной дозы. У пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью выделение О-дезметилметаболита увеличивалось в несколько раз. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности при отсутствии гемодиализа уровни были увеличены и непрерывно возрастали в течение 24-часового наблюдения. До конца не изучено, может ли повышенное выделение метаболита у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности приводить к увеличению числа побочных эффектов, но было подтверждено, что фармакологической активностью О-дезметилметаболит не обладает.Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью наблюдались повышенные концентрации лакосамида в плазме крови (приблизительно на 50% больше AUCнорм). Одной из причин повышенной экспозиции было снижение функции почек у пациентов, принимавших участие в исследованиях. Снижение непочечного клиренса у пациентов из исследования оценивалось как увеличение AUC лакосамида на 20%. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью фармакокинетика не изучалась.ДетиФармакокинетический профиль лакосамида у детей и подростков был определен с помощью популяционного фармакокинетического анализа с использованием результатов отдельных определений концентраций вещества в плазме крови, полученных в клинических исследованиях у 414 детей с эпилепсией в возрасте от 6 месяцев до 17 лет. Лакосамид назначали в дозах от 2 до 17.8 мг/кг/сут 2 раза/сут. Максимальная доза для детей с массой тела 50 кг и более составляла 600 мг/сут. Типичный плазменный клиренс равнялся 1.04 л/ч, 1.32 л/ч и 1.86 л/ч у детей с массой тела 20 кг, 30 кг и 50 кг соответственно. Для сравнения, плазменный клиренс у взрослых с массой тела 70 кг составлял 1.92 л/ч.Популяционный фармакокинетический анализ с использованием фармакокинетических образцов при небольшом объеме выборки из исследования ПГТКП показал аналогичную экспозицию у пациентов с ПГТКП и у пациентов с парциальными приступами. Фармакологическое действие Механизм действияАктивное вещество лакосамид (R-2-ацетамидо-N-бензил-3-метоксипропионамид) является функционализированной аминокислотой.Точный механизм противоэпилептического действия лакосамида не установлен. В электрофизиологических исследованиях in vitro лакосамид избирательно усиливает медленную инактивацию потенциал-зависимых натриевых каналов, что ведет к стабилизации гипервозбудимых мембран нейронов.Фармакодинамические эффектыЛакосамид предотвращал развитие приступов на большом количестве животных моделей парциальной и первично-генерализованной эпилепсии, а также задерживал развитие повышенной судорожной готовности. В доклинических исследованиях лакосамид в комбинации с леветирацетамом, карбамазепином, фенитоином, вальпроатами, ламотриджином, топираматом или габапентином демонстрировал синергическое или аддитивное противосудорожное действие.Клиническая эффективность и безопасностьПарциальные приступыМонотерапияЭффективность лакосамида в качестве монотерапии была доказана в двойном слепом исследовании эффективности по сравнению с карбамазепином (контролируемого высвобождения), проводившемся в параллельных группах с участием 886 пациентов 16 лет или старше с ново- или ранее диагностированной эпилепсией. В исследовании принимали участие пациенты с неспровоцированными парциальными судорожными приступами с или без вторичной генерализации. Пациенты были рандомизированы в 2 группы в соотношении 1:1, получавшие соответственно карбамазепин и лакосамид (в лекарственной форме "таблетки"). Дозы подбирались в зависимости от ответа на терапию и находились в пределах 400–1200 мг/сут для карбамазепина и 200–600 мг для лакосамида. Продолжительность терапии составляла до 121 недели, в зависимости от ответа.Ожидаемый 6-месячный период без приступов был достигнут у 89.8% пациентов, получавших терапию лакосамидом, и 91.1% в группе карбамазепина (использован метод анализа выживаемости Каплана-Мейера). Скорректированная абсолютная разница между группами была 1.3% (95% доверительный интервал [ДИ]: -5.5; 2.8). Ожидаемый 12-месячный период без приступов по методу Каплана-Майера составлял 77.8% для терапии лакосамидом и 82.7% - для терапии карбамазепином (контролируемого высвобождения).У пожилых пациентов (старше 65 лет, 62 пациента в группе лакосамида, 57 - карбамазепина) доля достигших 6-месячного периода без приступов была одинакова в обеих группах. Она также была сопоставима с наблюдаемой в остальной популяции. Среди пожилых пациентов в качестве поддерживающей дозы 200 мг/сут лакосамид получали 55 (88.7%), 400 мг/сут - 6 (9.7%), доза превышала 400 мг/сут у 1 пациента (1.6%).Переход на монотерапиюЭффективность и безопасность лакосамида при переходе на монотерапию были изучены в многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании с ретроспективным контролем. В данном исследовании 425 пациентов в возрасте от 16 до 70 лет с парциальными приступами, принимающие стабильные дозы одного или двух противоэпилептических препаратов, были рандомизированы в 2 группы для перехода на монотерапию лакосамидом в соотношении 3:1, получавшие соответственно по 400 мг или 300 мг лакосамида в сутки. Стартовая доза составляла 200 мг/сут (100 мг 2 раза/сут). Поддерживающую дозу принимали как минимум в течение 3 дней перед началом перехода на монотерапию. Процент пациентов, у которых были выполнены заранее установленные критерии выхода из исследования, сравнивали с данными исторического контроля. Исторический контроль был представлен результатами объединенного анализа контрольных групп из 8 исследований со сходным дизайном, которые использовали субтерапевтическую дозу противоэпилептического препарата. Было продемонстрировано статистическое превосходство лакосамида в дозе 400 мг/сут перед историческим контролем, указывающее на достижение первичной конечной точки эффективности. Кроме того, было показано, что лакосамид в дозе 300 мг/сут имеет преимущество перед историческим контролем. У пациентов, которые закончили титрование и начали отмену противоэпилептических препаратов (284 и 99 соответственно), монотерапию поддерживали 71.5% и 70.7% пациентов соответственно в среднем в течение 71 дней. Профиль безопасности лакосамида при переходе на монотерапию был сопоставим с профилем безопасности, описанным в исследованиях применения лакосамида в качестве дополнительной терапии.Дополнительная терапияЭффективность лакосамида в дополнительной терапии в рекомендуемых дозах (200 мг/сут, 400 мг/сут) была доказана в 3 многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях с 12-недельным поддерживающим периодом. Эффективность лакосамида в дополнительной терапии в дозе 600 мг/сут также была показана в ходе контролируемых исследований, хотя эффективность была сопоставима с дозой 400 мг/сут, но переносимость данной дозы (600 мг/сут) была хуже по причине нежелательных реакций со стороны ЦНС и ЖКТ. Поэтому использование дозы 600 мг/сут не рекомендуется. Максимальная рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. Эти исследования с участием 1308 пациентов, имеющих в анамнезе парциальные припадки на протяжении в среднем 23 лет, были разработаны для оценки эффективности и безопасности лакосамида при дополнительном назначении к 1-3 противоэпилептическим препаратам у пациентов с неконтролируемыми парциальными припадками с или без вторичной генерализации. Общая доля пациентов с 50% снижением частоты припадков в группах плацебо, лакосамида 200 мг/сут и лакосамида 400 мг/сут составила 23%, 34% и 40% соответственно.Фармакокинетика и безопасность разовой насыщающей дозы инфузионного лакосамида определялись в многоцентровом открытом исследовании безопасности и переносимости быстрого начала терапии лакосамидом с использованием разовой в/в насыщающей дозы (200 мг), с последующим пероральным приемом препарата 2 раза/сут (в дозировке, эквивалентной в/в дозе) в качестве дополнительной терапии у взрослых пациентов от 16 до 60 лет с парциальными приступами.Первично-генерализованные тонико-клонические приступы (ПГТКП)Эффективность лакосамида в качестве дополнительной терапии у пациентов в возрасте 4 лет и старше с идиопатической генерализованной эпилепсией, страдающих ПГТКП, была установлена в ходе 24-недельного двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого многоцентрового исследования в параллельных группах. Исследование состояло из 12-недельного ретроспективного базового периода, 4-недельного проспективного базового периода и 24-недельного периода лечения (который включал 6-недельный период титрования дозы и 18-недельный период поддержания дозы). Пациенты, соответствующие критериям участия, получавшие стабильную дозу от 1 до 3 противоэпилептических препаратов, у которых возникло не менее 3 подтвержденных ПГТКП в течение 16-недельного объединенного базового периода, были рандомизированы 1:1 в группы, получающие лакосамид или плацебо (пациенты в полной выборке для анализа: лакосамид n=118, плацебо n=121; из них 8 пациентов в возрастной группе от 4 до 12 лет и 16 пациентов в возрастной группе от 12 до 18 лет получали лакосамид и 9 и 16 пациентов соответственно получали плацебо).Пациентам постепенно подбирали дозу до целевой дозы поддерживающего периода 12 мг/кг/сут у пациентов с массой тела менее 30 кг, 8 мг/кг/сут у пациентов с массой тела от 30 до менее 50 кг или 400 мг/сут у пациентов с массой тела 50 кг и более.Переменная эффективностиПараметрПлацебоN=121ЛакосамидN=118Время до второго ПГТКПСреднее значение (дни)77.0–95% ДИ49.0; 128.0–Лакосамид - плацебоОтношение рисков0.54095% ДИ0.377; 0.774p-значение<0.001Отсутствие припадковСтратифицированная оценка Каплана-Мейера (%)17.231.395% ДИ10.4; 24.022.8; 39.9Лакосамид - плацебо14.195% ДИ3.2; 25.1p-значение0.011Примечание: для группы лакосамида невозможно было вычислить среднее время до вторых ПГТКП с помощью методов Каплана-Мейера, потому что более чем у 50% пациентов не возникали вторые ПГТКП в день 166.Результаты в подгруппе пациентов детского возраста соответствовали результатам общей популяции по первичным, вторичным и другим конечным точкам эффективности.ДетиКлинические проявления парциальных судорожных приступов у детей в возрасте старше 4 лет были сопоставимы с таковыми у взрослых. Эффективность лакосамида у детей в возрасте 4 лет и старше была рассчитана по данным подростков и взрослых пациентов с парциальными приступами; таким образом, при подборе соответствующих для детей и подростков доз (см. раздел "Режим дозирования") и подтверждении безопасности (см. раздел "Побочное действие") для них ожидался аналогичный ответ на терапию лакосамидом. Эффективность, спрогнозированная методом экстраполяции (см. выше), была подтверждена результатами клинических исследований.Начальная доза составляла 2 мг/кг/сут у пациентов с массой тела менее 50 кг или 100 мг/сут у пациентов с массой тела 50 кг и более; суточную дозу делили на 2 приема. В течение периода титрования коррекцию доз лакосамида проводили поэтапно, увеличивая на 1 или 2 мг/кг/сут у пациентов с массой тела менее 50 кг или на 50 или 100 мг/сут у пациентов с массой тела 50 кг и более с интервалами в одну неделю для достижения целевой поддерживающей дозы.Статистически и клинически значимое снижение частоты парциальных судорожных приступов наблюдалось в течение 28 дней от начала терапии до периода поддерживающего лечения при сравнении данных в группах лакосамида и плацебо. В целом доля пациентов со снижением частоты парциальных судорожных приступов как минимум на 50% за 28 дней от начала терапии до периода поддерживающего лечения составила 52.9% в группе, получавшей лечение лакосамидом, по сравнению с 33.3% - в группе плацебо. Лекарственное взаимодействие Лакосамид следует применять осторожно в сочетании с препаратами, вызывающими удлинение интервала PR (включая лекарственные средства - блокаторы натриевых каналов), и антиаритмическими препаратами I класса. Однако в подгрупповом анализе клинических исследований не было отмечено дополнительного удлинения интервала PR у пациентов, которые одновременно принимали лакосамид в комбинации с карбамазепином или ламотриджином.Данные in vitroРезультаты исследований свидетельствуют о низкой вероятности взаимодействия лакосамида с другими препаратами.Исследования метаболизма in vitro показывают, что лакосамид не индуцирует изоферменты цитохрома 450 (CYP) 1А2, 2В6 и 2С9. В концентрациях, которые определялись в крови во время клинических исследований, лакосамид не ингибировал изоферменты CYP1A1, 1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2D6 и 2Е1. Исследования in vitro свидетельствуют, что лакосамид не транспортируется Р-гликопротеином в кишечнике. Данные in vitro показывают, что изоферменты CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 способны катализировать образование О-дезметилметаболита.Данные in vivoКлинические данные свидетельствуют, что лакосамид не ингибирует и не индуцирует изоферменты CYP2C19 и 3А4 до клинически значимого уровня.Лакосамид не оказывает действия на AUC мидазолама (метаболизирующегося через изофермент CYP3A4, при дозировке лакосамида 200 мг 2 раза/сут), но при этом Cmax мидазолама была слегка увеличена (30%). Лакосамид не влияет на фармакокинетику омепразола (метаболизирующегося через изоферменты CYP2C19 и 3А4, при дозе лакосамида 300 мг 2 раза/сут).Омепразол, ингибитор изофермента CYP2C19 (40 мг 4 раза/сут), не увеличивал клинически значимо экспозицию лакосамида. Таким образом, маловероятно, что умеренные ингибиторы изофермента CYP2C19 могут оказывать влияние на системную экспозицию лакосамида до клинически значимого уровня.