КСТАНДИ капс. 40 мг №112

Состав На 1 капсулу: Раствор-наполнитель Действующее вещество: Вспомогательные вещества Лекарственная форма капсулы Описание Непрозрачная, продолговатая мягкая желатиновая капсула от белого до почти белого цвета с маркировкой ENZ черными чернилами на одной стороне. Содержимое капсулы - маслянистая жидкость светло-жлтого цвета. Фармакодинамика Механизм действия Рак предстательной железы зависит от наличия андрогенов и реагирует на подавление активности андрогенных рецепторов. Несмотря на низкие или даже неопределяемые уровни андрогенов в плазме крови, активность андрогенных рецепторов на клетках опухоли продолжает способствовать прогрессированию болезни. Стимуляция роста опухолевых клеток с помощью андрогенных рецепторов требует их транслокации в ядро клетки и связывания с ДНК. Энзалутамид является мощным ингибитором андрогенных рецепторов, который блокирует несколько этапов сигнального пути андрогенных рецепторов. Энзалутамид конкурентно ингибирует связывание андрогенов с андрогенными рецепторами, угнетает ядерную транслокацию активированных рецепторов и ингибирует связывание активированных рецепторов андрогенов с ДНК даже в условиях избыточной экспрессии андрогенных рецепторов и в клетках опухоли, резистентных к антиандрогенам. Лечение энзалутамидом подавляет рост клеток опухоли предстательной железы и может индуцировать гибель клеток и регрессию опухоли. В доклинических исследованиях у энзалутамида отсутствовала активность агониста андрогенных рецепторов. Фармакодинамика В ходе клинического исследования III фазы у пациентов после неэффективности химиотерапии доцетакселом, у 54% пациентов, получавших энзалутамид, по сравнению с 1,5% пациентов, получавших плацебо, наблюдалось, по крайней мере, 50%-ное снижение уровня ПСА по сравнению с исходным уровнем. Клиническая эффективность и безопасность Эффективность энзалутамида была установлена в двух рандомизированных, плацебо-контролируемых, многоцентровых клинических исследованиях III фазы CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL) у пациентов с прогрессирующим метастатическим раком предстательной железы, у которых прогрессия заболевания наблюдалась на фоне антиандрогенной терапии при использовании аналога лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ) или после билатеральной орхиэктомии. В исследовании PREVAIL принимали участие пациенты, не получавшие лечения с использованием химиотерапии, при этом в исследовании AFFIRM принимали участие пациенты, получавшие до этого химиотерапию с использованием доцетаксела. Все пациенты продолжали прием аналогов ЛГРГ или перенесли билатеральную орхиэктомию. Исследование MDV3100-03 (PREVAIL) (пациенты, не получавшие химиотерапию) 1717 пациентов без симптомов или с умеренно выраженными симптомами были рандомизированы 1:1 в группы энзалутамида в дозе 160 мг 1 раз в день (N = 872) либо плацебо 1 раз в день (N = 845). При проведении предварительно запланированного промежуточного анализа для общей выживаемости было показано, что лечение энзалутамидом приводило к статистически достоверному увеличению общей выживаемости по сравнению с плацебо со снижением риска смерти на 29,4%, отношение рисков (ОР) = 0,706 (95% ДИ: 0,596, 0,837), р <,0,0001. На момент проведения промежуточного анализа 27,6% (241 из 872) пациентов в группе энзалутамида умерли по сравнению с 35,4% (299 из 845) пациентов в группе плацебо. Расчетная медиана общей выживаемости составила 32,4 месяца (95% ДИ: 30,1, не достигнута) в группе энзалутамида и 30,2 месяца (95% ДИ: 28,0, не достигнута) в группе плацебо. Кроме того, 40% пациентов в группе энзалутамида и 70% пациентов в группе плацебо получали последующие варианты терапии с доказанным увеличением общей выживаемости. При проведении запланированного анализа рБПВ было продемонстрировано статистически достоверное улучшение между группами лечения со снижением риска радиографической прогрессии или смерти на 81,4% в группе энзалутамида ОР = 0,186 (95% ДИ: 0,149, 0,231), р <, 0,0001. Прогрессия отмечалась у ста восемнадцати (14%) пациентов в группе энзалутамида и у 321 (40%) пациентов в группе плацебо. Медиана рБПВ не была достигнута (95% ДИ: 13.8, не достигнута) в группе энзалутамида и составила 3.9 месяцев (95% ДИ: 3,7, 5,4) в группе плацебо. Одинаковое улучшение рБПВ наблюдалось среди всех заранее определенных подгрупп пациентов (возраст, исходный статус ECOG, исходный уровень ПСА и ЛДГ, балл Глисона на момент диагноза, висцеральное заболевание при скрининге). При проведении запланированного анализа рБПВ во время наблюдения, который основывался на оценке радиографической прогрессии исследователем, было продемонстрировано статистически достоверное улучшение между группами лечения со снижением риска радиографической прогрессии или смерти на 69,3% в группе энзалутамида ОР = 0,307 (95% ДИ: 0.267, 0,353), р <, 0,0001. Медиана рБПВ составила 19,7 месяца в группе энзалутамида и 5,4 месяца в группе плацебо. В дополнение к составным первичным показателям эффективности статистически достоверное улучшение было продемонстрировано в отношении следующих проспективно определенных конечных точек. Медиана времени до начала цитотоксической химиотерапии составила 28,0 месяцев в группе энзалутамида и 10,8 месяцев в группе плацебо (ОР = 0,350, 95% ДИ: 0,303, 0,403, р<, 0,0001). Процент пациентов в группе энзалутамида с исходно определявшимся заболеванием и имевших объективный ответ со стороны мягких тканей составил 58,8% (95% ДИ: 53,8, 63,7) по сравнению с 5,0% (95% ДИ: 3,0, 7,7) пациентов в группе плацебо. Абсолютное различие в объективном ответе со стороны мягких тканей между группами энзалутамида и плацебо составило 53,9% (95% ДИ: 48,5%, 59,1%, р <, 0,0001). Полный ответ был отмечен у 19,7% пациентов в группе энзалутамида по сравнению с 1,0% пациентов в группе плацебо, и частичный ответ был отмечен у 39,1% пациентов в группе энзалутамида против 3,9% пациентов в группе плацебо. Энзалутамид достоверно снижал риск первого костного осложнения на 28% ОР = 0,718 (95% ДИ: 0,610, 0,844) р <, 0,0001. У пациентов, получавших энзалутамид, отмечался достоверно более высокий ПСА-ответ (определялся как снижение >, 50% от исходного уровня), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, 78,0% против 3,5% (различие = 74,5%, р <, 0,0001). Медиана времени до ПСА-прогрессии по критериям PCWG2 составила 11.2 месяца для пациентов в группе энзалутамида и 2,8 месяца для пациентов в группе плацебо ОР = 0,169, (95% ДИ: 0,147, 0,195), р <, 0,0001. Лечение энзалутамидом снижало риск ухудшения по шкале FACT-Р на 37,5% по сравнению с плацебо (р <, 0,001). Медиана времени до ухудшения по шкале FACT-P составила 11,3 месяцев в группе энзалутамида и 5,6 месяцев в группе плацебо. Исследование CRPC2 (AFFIRM) (пациенты, получавшие химиотерапию) Эффективность и безопасность энзалутамида у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (КРРПЖ), которые получали доцетаксел и использовали аналог ЛГРГ или перенесли орхиэктомию, оценивалась в рандомизированном, плацебо-контролируемом, многоцентровом клиническом исследовании III фазы. 1199 пациентов были рандомизированы 2:1 в группы энзалутамида в дозе 160 мг 1 раз в день (N = 800) либо плацебо 1 раз в день (N = 399). Запланированный по протоколу промежуточный анализ после 520 смертей продемонстрировал статистически значимое превосходство в общей выживаемости у пациентов, получавших энзалутамид, по сравнению с пациентами из группы плацебо: медиана выживаемости 18,4 и 13,6 месяцев соответственно (ОР = 0,631 95% ДИ: 0,529, 0,752, р<, 0,0001). Радиографическая выживаемость без прогрессии (оценка исследователей с использованием критериев оценки ответа солидных опухолей на терапию (RESICT) версии 1.1 для мягких тканей и появление 2 или более поражений костей на остеосцинтиграфии) составила 8,3 месяца у пациентов, получавших энзалутамид, и 2,9 месяца у пациентов, получавших плацебо (ОР = 0,404, 95% ДИ: 0,350, 0,466, р <, 0,0001). Анализ включал 216 смертей без документированного прогрессирования и 645 документально подтвержденных случаев прогрессии, 303 из которых (47%) были связаны с прогрессированием в мягких тканях, 268 (42%) были обусловлены прогрессированием костных метастазов и 74 (11%) были связаны с поражением мягких и костных тканей. Подтвержденное снижение уровня ПСА на 50% или 90% наблюдалось у 54,0% и 24,8% пациентов, которые получали энзалутамид, и у 1,5% и 0,9% пациентов, которые получали плацебо (р<,0,0001). Медиана времени до ПСА-прогрессии составила 8,3 месяца у пациентов, которые получали энзалутамид, и 3,0 месяца у пациентов из группы плацебо (ОР = 0,248, 95% ДИ: 0,204, 0,303, р <, 0,0001). Медиана времени до появления первого костного осложнения составила 16,7 месяцев у пациентов, получавших энзалутамид, и 13,3 месяца у пациентов, получавших плацебо (ОР = 0,688, 95% ДИ: 0,566, 0,835, р <,0,0001). Эффективность энзалутамида у пациентов, получавших абиратерон, не была изучена. Пожилые люди Из 1671 пациента, получавшего энзалутамид в исследованиях фазы III, 1261 пациент (75%) был в возрасте 65 лет и старше и 516 пациентов (31%) были в возрасте 75 лет и старше. У данных пожилых пациентов и более молодых пациентов не отмечалось каких-либо различий в безопасности и эффективности. Фармакокинетика Энзалутамид плохо растворим в воде. В данном препарате растворимость энзалутамида увеличена благодаря использованию каприлокапроил макроголглицеридов и эмульгатора/сурфактанта. В доклинических исследованиях абсорбция энзалутамида увеличивалась при растворении в каприлокапроил макроглицеридах. 1/2 Абсорбция mах mах Прием пищи не оказывает значимого влияния на степень абсорбции энзалутамида. В клинических исследованиях Кстанди применялся независимо от приема пищи. Распределение Средний объем распределения энзалутамида у пациентов после однократного перорального приема составляет 110 л (CV 29%). Объем распределения энзалутамида больше, чем объем общего количества жидкости в организме, что указывает на активное распределение в периферических тканях. Исследования на грызунах показали, что энзалутамид и его активный метаболит может проникать через гематоэнцефалический барьер. Энзалутамид на 97-98% связывается с белками плазмы, в первую очередь с альбумином. Активный метаболит связывается с белками плазмы на 95%. В исследованиях in vitro не отмечалось замещения связывания с белками плазмы между энзалутамидом и другими препаратами с высокой связывающей способностью (варфарин, ибупрофен и салициловая кислота). Метаболизм in vitro in vitro. В условиях клинического применения энзалутамид является сильным индуктором фермента CYP3A4, умеренным индуктором ферментов CYP2C9 и CYP2C19, и не имеет клинически значимого влияния на фермент CYP2C8. Выведение 14 Данные лабораторных исследований показывают, что энзалутамид не является субстратом для ОАТР1В1, ОАТР1В3 или ОСТ1, и N-десметил энзалутамид не является субстратом для Р-гликопротеина и BCRP. Данные лабораторных исследований показывают, что энзалутамид и его основные метаболиты не ингибируют следующие транспортеры при клинически значимых концентрациях: ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ2 или ОАТ1. Линейность min Особенности фармакокинетики у отдельных категорий пациентов Пациенты с почечной недостаточностью Исследования по применению энзалутамида у пациентов с почечной недостаточностью не проводились. Пациенты с уровнем сывороточного креатинина >, 177 мкмоль/л (2 мг/дл) были исключены из клинических исследований. Основываясь на популяционном анализе фармакокинетики, для пациентов со значениями клиренса креатинина >, 30 мл/мин (по формуле Кокрофт и Голт) коррекция дозы не требуется. Энзалутамид не изучался у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <, 30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности, поэтому при лечении этих пациентов рекомендуется назначать препарат с осторожностью. Маловероятно, что энзалутамид будет значительно выводиться с помощью интермиттирующего гемодиализа или постоянного амбулаторного перитонеального диализа. Пациенты с печеночной недостаточностью mах mах mах mах Пациенты с исходной тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) были исключены из клинических исследований. Расовая принадлежность Большинство пациентов, участвовавших в клинических исследованиях (>,84%), были европейцами. По данным исследования фармакокинетики у пациентов с раком предстательной железы в Японии не отмечалось клинически значимых различий в фармакокинетике между европейцами и японцами. Данных для оценки потенциальных различий фармакокинетики энзалутамида между другими расами недостаточно. Пожилые люди Не было отмечено клинически значимого влияния возраста на фармакокинетику энзалутамида. Коррекция дозы у пожилых людей не требуется. Показания к применению Кстанди показан для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы. Противопоказания Антидотов энзалутамида не существует. В случае передозировки лечение энзалутамидом следует прекратить и принять общие меры с учетом периода полувыведения 5,8 суток. После передозировки у пациентов может быть повышенный риск развития судорог. Применение при беременности и кормлении грудью Женщины детородного возраста Нет данных о применении Кстанди у женщин во время беременности, и это лекарственное средство не предназначено для использования у женщин детородного возраста. Контрацепция для мужчин и женщин Нет данных, присутствует ли энзалутамид или его метаболиты в сперме. Если пациент имеет сексуальный контакт с беременной женщиной, во время и в течение 3 месяцев после лечения энзалутамидом требуется использование презерватива. Если пациент имеет сексуальный контакт с женщиной детородного возраста, необходимо использовать презерватив наряду с другими эффективными методами контрацепции во время и в течение 3 месяцев после лечения. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность препарата. Беременность и лактация Энзалутамид не был изучен у женщин. Энзалутамид противопоказан беременным женщинам и женщинам детородного возраста. Способность к зачатию Исследования на животных показали, что энзалутамид оказывает воздействие на репродуктивную систему у самцов крыс и собак. Побочные действия Наиболее частыми нежелательными реакциями являются астения/усталость, приливы, головная боль и гипертония. Другие важные нежелательные реакции включают падения, непатологические переломы, когнитивные расстройства и нейтропению. Судороги наблюдались у 0,4% пациентов в группе энзалутамида и у 0,1% пациентов в группе плацебо. Ниже приведены и распределены по частоте нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований . Категории частоты распределены следующим образом: очень часто (1/10), часто (от 1/100 до <,1/10), нечасто (от 1/1000 до <,1/100), редко (от 1/10 000 до <,1/1, 000), очень редко (<,1/10 000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных). Все нежелательные реакции в каждой группе представлены в порядке убывания серьезности. Система органов Частота Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической системы нечасто: лейкопения, нейтропения Нарушения со стороны иммунной системы неизвестно*: отек языка, отек губ, отек глотки Системные нарушения очень часто: астения/у стал ость Психические расстройства часто: чувство страха нечасто: визуальные галлюцинации Нарушения со стороны нервной системы очень часто: головная боль часто: ухудшение памяти, потеря памяти, нарушение внимания, синдром беспокойных ног нечасто: когнитивные расстройства, судороги неизвестно*: синдром задней обратимой энцефалопатии Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы часто: гинекомастия Нарушение деятельности сердечно-сосудистой системы очень часто: приливы, гипертония неизвестно*: удлинение интервала QT Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта неизвестно*: тошнота, рвота Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей часто: сухость кожи, кожный зуд неизвестно*: сыпь Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани часто: переломы** неизвестно*: миалгия, мышечный спазм, мышечная слабость, боль в спине Травмы, отравления и осложнения, вызванные проведением исследовательских процедур часто: падения * Сообщения, полученные в постмаркетинговый период ** Любые переломы, за исключением патологических Судороги В ходе клинических исследований III фазы судороги отмечались у 7 пациентов (0,4%) из 1671 пациента, которые ежедневно принимали энзалутамид в дозе 160 мг, и у 1 пациента (<,0,1%), получавшего плацебо. Доза представляется важным предиктором риска развития судорог, о чем свидетельствуют данные доклинических исследований и данные исследований с увеличением дозы. Из обоих исследованиях III фазы исключались пациенты с судорогами в анамнезе или факторами риска возникновения судорог. В исследовании AFFIRM судороги наблюдались у шести из 800 пациентов (0,8%), которые принимали 160 мг энзалутамида в сутки после перенесенной химиотерапии, в то время как у пациентов, получавших плацебо, судорог не наблюдалось. Потенциально способствующие факторы, которые могли увеличить риск развития судорог, присутствовали у некоторых из этих пациентов. В исследовании PREVAIL судороги наблюдались у одного из 871 пациента (0,1%), не получавших химиотерапию, которые принимали 160 мг энзалутамида в сутки, и у одного пациента (0,1%), получавшего плацебо. in vitro Взаимодействие Ингибиторы и индукторы CYP2C8 mах max Ингибиторы и индукторы CYP3A4 mах max Индукция ферментов in vivo 2 mах Также препарат взаимодействует с определенными лекарственными средствами, которые выводятся в процессе метаболизма или активного транспорта. Если их терапевтический эффект имеет большое значение для пациента и коррекцию дозы на основе контроля эффективности или концентрации в плазме сделать не так просто, приема этих лекарственных средств следует избегать или применять их с осторожностью. Предполагается, что, риск повреждения печени после приема парацетамола выше у пациентов, которым одновременно вводили индукторы ферментов. К группе лекарственных средств, которые могут взаимодействовать с препаратом, относятся, не ограничиваясь - Анальгетики (например, фентанил, трамадол) - Антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин) - Противоопухолевые агенты (например, кабазитаксел) - Антикоагулянты (например, аценокумарол, варфарин) - Антиэпилептики (например, карбамазепин, клоназепам, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота) - Нейролептики (например, галоперидол) - Бета-блокаторы (например, бисопролол, пропранолол) - Блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил) - Сердечные гликозиды (например, дигоксин) - Кортикостероиды (например, дексаметазон, преднизолон) - Антивирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции (например, индинавир, ритонавир) - Снотворные средства (например, диазепам, мидазолам, золпидем) - Статины, метаболизируемые с участием фермента CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин) - Тиреоидные средства (например, левотироксин) Все индукционные возможности энзалутамида могут проявиться приблизительно через 1 месяц после начала лечения, после достижения стабильной плазменной концентрации энзалутамида, хотя некоторые индукционные эффекты могут стать заметными и раньше. У пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые являются субстратами ферментов CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, or UGT1A1, следует оценивать возможное снижение фармакологического воздействия (или увеличение воздействия в случае образования активных метаболитов) в течение первого месяца лечения энзалутамидом и соответствующим образом корректировать дозу. Учитывая длительный период полувыведения энзалутамида (5,8 суток), влияние на образование ферментов может сохраняться в течение одного месяца и более после прекращения применения энзалутамида. При прекращении лечения энзалутамидом может потребоваться постепенное снижение дозы сопутствующих лекарственных средств.