Лозартан/Гидрохлоротиазид-Тева Таблетки 50 мг+12,5 мг 90 шт

ИнформацияИнструкция по применениюОписаниеТаблетки 50 мг+12,5 мг Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с риской на обеих сторонах и гравировкой 5 и 0 на одной из сторон. На поперечном разрезе - ядро белого или почти белого цвета.Действующее веществоЛозартан+ГидрохлоротиазидСоставТаблетки 50 мг+12,5 мг В 1 таблетке содержится: активные вещества: лозартан калия 50,0 мг, гидрохлоротиазид 12,5 мг, вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 135,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 40,0 мг, крахмал прежелатинизированный 10,5 мг, магния стеарат 2,0 мг, оболочка: Опадрай И 85F32410 желтый 8,0 мг (поливиниловый спирт (частично гидролизованный) 3,200 мг, титана диоксид (Е 171) 1,880 мг, макрогол- 3350 1,616 мг, тальк 1,184 мг, краситель железа оксид желтый (Е 172) 0,120 мг).Форма выпускаТаблеткиФармакологический эффектГипотензивное средство комбинированное (ангиотензина II рецепторов антагонист+диуретик)Механизм действия Комбинация гидрохлоротиазид +лозартан Компоненты комбинации гидрохлоротиазид+лозартан оказывают аддитивное антигипертензивное действие, снижая артериальное давление (АД) в большей степени, чем каждый из компонентов в отдельности. Считается, что данный эффект обусловлен взаимодополняющим действием обоих компонентов. Вследствие диуретического эффекта гидрохлоротиазид, повышает активность ренина плазмы крови (АРП), стимулирует секрецию альдостерона, увеличивает концентрацию ангиотензина II и снижает содержание калия в сыворотке крови. Прием лозартана блокирует все физиологические эффекты ангиотензина II и вследствие подавления эффектов альдостерона может способствовать снижению потери калия, вызываемой приемом диуретика. Гидрохлоротиазид вызывает небольшое повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови. Лозартан обладает умеренным и преходящим урикозурическим эффектом. Комбинация гидрохлоротиазида и лозартана способствует уменьшению выраженности гиперурикемии, вызванной диуретиком. Гидрохлоротиазид Механизм антигипертензивного действия тиазидов неизвестен. Тиазиды обычно не оказывают влияния на нормальный уровень АД. гидрохлоротиазид является диуретиком и гипотензивным средством. Он воздействует на реабсорбцию электролитов в дистальных канальцах почек. гидрохлоротиазид приблизительно в равной степени увеличивает экскрецию натрия и хлорида. Натрийурез может сопровождаться небольшой потерей ионов калия и бикарбонатов. При приеме внутрь диуретический эффект развивается через 2 часа, достигает максимума в среднем через 4 часа и продолжается от 6 до 12 часов. Лозартан Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором, главным активным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), а также решающим патофизиологическим звеном при развитии артериальной гипертензии (АГ). Ангиотензин II связывается с АТ1-рецепторами, расположенными во многих тканях (в гладкомышечных тканях сосудов, в надпочечниках, почках и сердце), и выполняет несколько важных биологических функций, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Кроме того ангиотензин II стимулирует разрастание гладкомышечных клеток. АТ2-рецепторы - второй тип рецепторов, с которыми связывается ангиотензин II, но его роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы неизвестна. Лозартан - селективный антагонист AT1-рецепторов ангиотензина II, эффективный при приеме внутрь. Лозартан и его фармакологически активный карбоксилированный метаболит (Е 3174) как in vitro, так и in vivo блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II независимо от источника или пути синтеза. В отличии от некоторых пептидных антагонистов ангиотензина II Лозартан не обладает свойствами агониста. Лозартан избирательно связывается с AT1-рецепторами, не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионных каналов, играющих важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Кроме того, Лозартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ, кининаза II), отвечающий за разрушение брадикинина. Следовательно, эффекты, напрямую не связанные с блокадой АТ1 рецепторов, такие как усиление брадикинин-опосредованных эффектов или развитие отеков (Лозартан 1,7%, плацебо 1,9%), не имеют отношения к действию лозартана. Фармакодинамика Препарат является комбинацией гидрохлоротиазида и лозартана. У пациента с АГ и гипертрофией левого желудочка Лозартан, в том числе в комбинации с гидрохлоротиазидом, уменьшает риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, что было доказано с помощью оценки комбинированной частоты развития инсульта и инфаркта миокарда, а также показателя сердечно-сосудистой смертности у данной категории пациентов. Гидрохлоротиазид Механизм действия тиазидных диуретиков (тиазидов) изучен не полностью. Тиазиды блокируют реабсорбцию ионов натрия и хлора в начале почечных канальцев. Таким образом, они увеличивают экскрецию натрия и хлора и, следовательно, выведение воды из организма. В результате мочегонного действия гидрохлоротиазида уменьшается объем циркулирующей жидкости (ОЦЖ), вследствие чего увеличивается активность ренина и содержание альдостерона в плазме крови. Это приводит к увеличению экскреции ионов калия с мочой и снижению содержания калия в крови (гипокалиемии). гидрохлоротиазид также увеличивает экскрецию ионов магния и снижает экскреции ионов кальция с мочой. Тиазидные диуретики снижают экскрецию мочевой кислоты почками и увеличивают ее содержание в крови. Тиазидные диуретики также уменьшают активность карбоангидразы путем усиления выведения ионов бикарбоната. Но это действие проявляется слабо и не влияет на pH мочи. В максимальных терапевтических дозах диуретический/натрийуретический эффект всех тиазидных диуретиков приблизительно одинаков. Натриурез и диурез наступают в течение 2 часов и достигают своего максимума примерно через 4 часа. Продолжительность диуретического действия гидрохлоротиазида составляет от 6 до 12 часов. гидрохлоротиазид обладает антигипертензивным действием. На нормальное АД тиазидные диуретики влияния не оказывают. Лозартан Лозартан подавляет повышение систолического и диастолического АД при инфузии ангиотензина II. В момент достижения максимальной концентрации лозартана в плазме крови (Сmах) после приема лозартана в дозе 100 мг вышеуказанный эффект ангиотензина II подавляется приблизительно на 85%, а через 24 часа после однократного и многократного приемов - на 26-39%. В период приема лозартана устранение отрицательной обратной связи, заключающейся в подавлении ангиотензином II секреции ренина, ведет к увеличению АРП. Увеличение АРП приводит к увеличению концентрации ангиотензина II в плазме крови. При длительном (6-недельном) лечении пациентов с АГ лозартаном в дозе 100 мг/сут наблюдалось 2-3-кратное увеличение концентрации ангиотензина II в плазме крови в момент достижения Сmах лозартана. У некоторых пациентов наблюдалось еще большее увеличение концентрации ангиотензина II, особенно при небольшой длительности лечения (2 недели). Несмотря на это, в процессе лечения антигипертензивный эффект и снижение концентрации альдостерона в плазме крови проявлялись через 2 и 6 недель терапии, что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина II. После отмены лозартана АРП и концентрация ангиотензина II снижались в течение 3 суток до значений, наблюдавшихся до начала приема лозартана. Влияние комбинации гидрохлоротиазид+лозартан на АРП и концентрацию ангиотензина II было сходным с наблюдаемыми эффектами при приеме лозартана в дозе 50 мг. Поскольку Лозартан является специфическим антагонистом AT1-рецепторов ангиотензина II, он не ингибирует АПФ (кининазу И) - фермент, который инактивирует брадикинин. Исследование, в котором сравнивались эффекты лозартана в дозах 20 мг и 100 мг с эффектами ингибитора АПФ по влиянию ангиотензин I, ангиотензин II и брадикинин, показало, что Лозартан блокирует эффекты ангиотензина I, ангиотензина II, не оказывая влияния на эффекты брадикинина. Это обусловлено специфичным механизмом действия лозартана. Ингибитор АПФ блокировал ответные реакции на ангиотензин I и повышал выраженность эффектов, обусловленных действием брадикинина, не влияя на выраженность ответа на ангиотензин II, что демонстрирует фармакодинамическое различие между лозартаном и ингибиторами АПФ. Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови, а также антигипертензивный эффект лозартана повышаются, при увеличении дозы препарата. Так как Лозартан и его активный метаболит являются антагонистами рецепторов АРА II, они оба вносят вклад в антигипертензивный эффект. В исследовании с однократным приемом лозартана в дозе 100 мг, в которое включались здоровые добровольцы (мужчины), прием препарата внутрь в условиях высоко- и малосолевой диеты не влиял на скорость клубочковой фильтрации (СКФ), эффективный почечный плазмоток и фильтрационную фракцию. Лозартан обладал натрийуретическим эффектом, который был более выражен при малосолевой диете и, по-видимому, не был связан с подавлением ранней реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах. Лозартан также вызывал преходящее увеличение выделения мочевой кислоты почками. У пациентов с АГ, протеинурией (не менее 2г/24 ч), без сахарного диабета и принимающих Лозартан в течении 8 недель в дозе 50 мг с постепенным увеличением до 100 мг, наблюдалось достоверное снижение протеинурии (на 42%), фракционной экскреции альбумина и иммуноглобулинов (IgG). У данных пациентов Лозартан стабилизировал СКФ и уменьшал фильтрационную фракцию. У женщин в постменопаузальном периоде с АГ, принимающих Лозартан в дозе 50 мг в течение 4 недель, не было выявлено влияния терапии на почечный и системный уровень простагландинов. Лозартан не влияет на вегетативные рефлексы и не обладает длительным эффектом в отношении концентрации норадреналина в плазме крови. У пациентов с АГ Лозартан в дозах до 150 мг/сут не вызывал клинически значимых изменений концентрации триглицеридов натощак, общего холестерина и холестерина липопротеинов высокой плотности. В тех же дозах Лозартан не оказывал влияния на концентрацию глюкозы в крови натощак. В целом Лозартан вызывал снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (как правило, 0,4 мг/дл), сохраняющееся при длительном лечении. В контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с АГ случаев отмены препарата в связи с увеличением концентрации креатинина или содержания калия в сыворотке крови не зарегистрировано. В 12-недельном параллельном исследовании, в которое включали пациентов с левожелудочковой недостаточностью (II-IV функционального класса по классификации NYHA), большинство из которых принимали диуретики и/или сердечные гликозиды, сравнивались эффекты лозартана в дозах 2,5 мг/сут, 10 мг/сут и 50 мг/сут с плацебо. В дозах 25 мг/сут и 50 мг/сут препарат проявил положительные гемодинамические и нейрогормональные эффекты, которые сохранялись на протяжении всего исследования. Гемодинамические эффекты включали увеличение сердечного индекса и снижение давления заклинивания в легочных капиллярах, а также снижение общего периферического сосудистого сопротивления, среднего системного АД и частоты сердечных сокращений. Частота возникновения артериальной гипотензии у данных пациентов зависела от дозы препарата. Нейрогормональные эффекты включали снижение концентрации альдостерона и норадреналина в плазме крови.ФармакокинетикаГидрохлоротиазид Всасывание и распределение Гидрохлоротиазид неполно, однако довольно быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. После приема внутрь в дозе 100 мг максимальная концентрация гидрохлоротиазида в плазме крови достигается 1,5-2,5 часа. На максимуме диуретической активности (примерно через 4 часа после приема) концентрация гидрохлоротиазида в плазме крови составляет 2 мкг/мл. Связь с белками плазмы крови составляет 40%. гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и экскретируется в грудное молоко, не проникает через гематоэнцефалический барьер. Метаболизм Гидрохлоротиазид в организме человека не метаболизируется. Выведение Первичный путь выведения через почки (фильтрация и секреция) в неизмененном виде. Примерно 61 % принятой внутрь дозы выводится в течение 24 часов. У пациентов с нормальной почечной функцией период полувыведения составляет от 5,6 до 14,8 часов (в среднем 6,4 часа). Лозартан Всасывание При приеме внутрь Лозартан хорошо всасывается и подвергается метаболизму при первичном прохождении через печень с образованием активного карбоксилированного метаболита и неактивных метаболитов. Системная биодоступность лозартана в таблетированной форме составляет приблизительно 33 %. Средние Сmах лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 час и через 3-4 часа, соответственно. При приеме лозартана в процессе обычного приема пищи клинически значимого влияния на профиль концентрации лозартана в плазме крови выявлено не было. Распределение Лозартан и его активный метаболит связываются с белками плазмы крови (в основном с альбумином) не менее чем на 99%. Объем распределения составляет 34 л. Исследования на крысах показали, что Лозартан практически не проникает через гематоэнцефалический барьер. Метаболизм Примерно 14% дозы лозартана при внутривенном введении при приеме внутрь превращается в его активный метаболит. После приема внутрь и внутривенного введения меченного радиоактивным углеродом лозартана (14С лозартана, радиоактивность циркулирующей плазмы крови прежде всего обусловлена наличием в ней лозартана и его активного метаболита. Низкая эффективность превращения лозартана в его активный метаболит наблюдалось примерно у 1% пациентов, участвовавших в исследовании. Помимо активного метаболита образуются биологически неактивные, в том числе два основных метаболита, образующихся в результате гидроксилирования боковой бутильной цепи, и один второстепенный - N-2-тетразол-глюкуронид. Выведение Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 600 мл/мин и 50 мл/мин, соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет примерно 74 мл/мин и 26 мл/мин соответственно. При приеме лозартана внутрь около 4% выводится почками в неизмененном виде и около 6% дозы выводится почками в виде активного метаболита. Лозартан и его активный метаболит имеют линейную фармакокинетику при прием внутрь лозартана в дозах до 200 мг. После приема внутрь плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита снижаются полиэкспоненциально с конечным периодом полувыведения приблизительно 2 часа и 6-9 часов, соответственно. В режиме дозирования 100 мг 1 раз в сутки не происходит значимого накопления в плазме крови ни лозартана, ни его активного метаболита. Выведение лозартана и его метаболитов осуществляется почками и через кишечник с желчью. После приема внутрь 14С лозартана у мужчин около 35% радиоактивной метки обнаруживается в моче и 58% в кале. После внутривенного введения 14С лозартана у мужчин примерно 43% радиоактивной метки обнаруживается в моче и 50% в кале. Фармакокинетика в особых группах пациентов Гидрохлоротиазид +Лозартан Пациенты пожилого возраста Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови и скорость всасывания гидрохлоротиазида у пожилых пациентов с АГ существенно не различаются от данных показателей у молодых пациентов с АГ. Гидрохлоротиазид Нарушение функции почек У пациентов с умеренной почечной недостаточностью период полувыведения гидрохлоротиазида составляет в среднем 11,5 часов, а у пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин - 20,7 часов. Лозартан Пол Значения концентрации лозартана в плазме крови у женщин с АГ в 2 раза превышали соответствующие значения у мужчин с АГ. Концентрация активного метаболита у мужчин и женщин не различались. Это явное фармакокинетическое различие, тем не менее, не имеет клинического значения. Пациенты с нарушение функции печени При приеме лозартана внутрь пациентами с легким и умеренным алкогольным циррозом печени концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови оказались соответственно в 5 и 1,7 раза выше, чем у молодых добровольцев мужского пола. Пациенты с нарушением функции почек Концентрации лозартана в плазме крови у пациентов с клиренсом креатинина (КК) выше 10 мл/мин не отличались от таковых у пациентов с неизмененной функцией почек. Площадь под кривой концентрация-время (AUC) лозартана у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно в 2 раза больше по сравнению с AUC лозартана у пациентов с нормальной почечной функцией. Концентрации активного метаболита в плазме крови не изменялись у пациентов с нарушением функции почек или пациентов, находящихся на гемодиализе. Лозартан и его активный метаболит не выводятся с помощью процедуры гемодиализа.Показания Артериальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия). Снижение риска ассоциированной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка, проявляющееся совокупным снижением частоты сердечно-сосудистой смертности, частоты инсульта и инфаркта миокарда.Противопоказания Повышенная чувствительность к любому из компонентов данного препарата. Повышенная чувствительность к другим производным сульфонамида. Анурия. Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин). Тяжелые нарушения функции печени. Беременность и период грудного вскармливания. Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены). Одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами ). Одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией. Наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции. Рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия.Применение при беременности и кормлении грудьюПрименение препаратов, содержащих комбинацию гидрохлоротиазид+лозартан, противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания. Хотя нет опыта применения препарата у беременных, доклинические исследования на животных показали, что прием лозартана приводит к развитию серьезных эмбриональных и неонатальных повреждений и гибели плода или потомства. Считается, что механизм данных явлений обусловлен воздействием на РААС. Почечная перфузия у плода, зависящая от развития РААС, появляется во втором триместре, поэтому риск для плода возрастает, если препарат Лозартан/Гидрохлоротиазид-Тева применяется во втором или третьем триместре беременности. Применение лекарственных средств, воздействующих на РААС, во втором и третьем триместре беременности снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смертность плода и новорожденных. Развитие олигогидрамниона может быть ассоциировано с гипоплазией легких плода и деформациями скелета. Возможные нежелательные явления у новорожденных включают гипоплазию костей черепа, анурию, артериальную гипотензию, почечную недостаточность и летальный исход. Указанные выше нежелательные исходы обычно обусловлены применением лекарственных средств, воздействующих на РААС, во втором и третьем триместре беременности. Большинство эпидемиологических исследований по изучению развития аномалий плода после применения гипотензивных лекарственных средств в первом триместре беременности не выявили различий между лекарственными средствами, воздействующими на РААС, и другими гипотензивными средствами. При назначении гипотензивной терапии беременным важно оптимизировать возможные исходы для матери и плода. В случае, если невозможно подобрать альтернативную терапию взамен терапии лекарственными средствами, воздействующими на РААС, необходимо проинформировать пациентку о возможном риске терапии для плода. Необходимо проведение периодических ультразвуковых исследований с целью оценки интраамниотического пространства.