ДЖАДЕНУ табл. п/о плен. 180 мг №90

Состав 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: действующее вещество : вспомогательные вещества: оболочка: Лекарственная форма Описание Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 90 мг Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-голубого цвета, со скошенными краями. На одной стороне между двумя изогнутыми линиями нанесена гравировка 90, на другой - NVR. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 180 мг Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, голубого цвета, со скошенными краями. На одной стороне между двумя изогнутыми линиями нанесена гравировка 180, на другой - NVR. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 360 мг Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, темно-голубого цвета, со скошенными краями. На одной стороне между двумя изогнутыми линиями нанесена гравировка 360, на другой - NVR. Действие Фармакодинамика Деферазирокс является комплексообразующим тройным лигандом для приема внутрь, обладающим высоким сродством к железу (III) и связывающим его в соотношении 2:1. Деферазирокс усиливает экскрецию железа, преимущественно через кишечник. Деферазирокс обладает низким сродством к цинку и меди, и не вызывает стойкого снижения содержания этих металлов в сыворотке крови. В исследовании обмена железа у взрослых пациентов с -талассемией с посттрансфузионной перегрузкой железом (Fe) при применении деферазирокса в суточных дозах 10 мг/кг, 20 мг/кг и 40 мг/кг (в виде диспергируемых таблеток) средняя эффективная экскреция железа составляла в среднем 0,0119 мг Fe/кг, 0,329 мг Fe/кг и 0,445 мг Fe/кг массы тела в сутки соответственно. Применение деферазирокса было изучено у взрослых пациентов и детей 2 лет с хронической посттрансфузионной перегрузкой железом. Основные заболевания, требующие регулярных гемотрансфузий, включали: -талассемию, серповидно-клеточную анемию и другие врожденные и приобретенные анемии (миелодиспластические синдромы, врожденная гипопластическая анемия Даймонда-Блэкфена, приобретенная апластическая анемия и другие редкие формы анемий). Ежедневное применение деферазирокса в дозах 20 мг/кг и 30 мг/кг в виде диспергируемых таблеток в течение одного года у взрослых и детей с -талассемией на фоне продолжающихся гемотрансфузий приводило к уменьшению запасов общего железа в организме, содержание железа в печени (СЖП) снижалось в среднем соответственно почти на 0,4 мг Fe/г и 8,9 мг Fe/г сухого вещества печени, концентрация ферритина в сыворотке крови уменьшалась в среднем почти на 36 мкг/л и 926 мкг/л соответственно. При применении препарата в тех же дозах соотношение экскреции железа к поступлению железа в организм составляло 1,02 (что является показателем нормального баланса железа) и 1,67 (что соответствует повышенному выведению железа из организма). Подобный терапевтический ответ наблюдался при применении деферазирокса у пациентов с перегрузкой железом и при других типах анемий. Применение деферазирокса в суточной дозе 10 мг/кг в виде диспергируемых таблеток в течение одного года позволяло поддерживать в норме содержание железа в печени, концентрацию ферритина в сыворотке крови и способствовало достижению баланса железа (равновесия между поступлением и выведением железа) у пациентов, редко получающих гемотрансфузии или обменные переливания крови. Поскольку концентрация ферритина в сыворотке крови, определяемая ежемесячно, отражала изменения содержания железа в печени, динамика концентрации ферритина в сыворотке крови может являться критерием для оценки эффективности терапии. При применении деферазирокса в дозе 20-30 мг/кг/сут в виде диспергируемых таблеток в течение 1 года у пациентов в возрасте 2-х лет с -талассемией и хронической посттрансфузионной перегрузкой железом и исходным СЖП 7 мг Fe/г сухого вещества печени снижение СЖП составляло 5,38,0 мг Fe/г сухого вещества печени и было сходным с таковым для дефероксамина (4,35,8). Снижение СЖП до значения 7 мг Fe/г сухого вещества печени отмечалось у 58,6% пациентов, получавших деферазирокс (с исходным СЖП 7 мг Fe/г сухого вещества печени). При применении деферазирокса в дозе 20-30 мг/кг/сут в виде диспергируемых таблеток у пациентов с -талассемией и хронической посттрансфузионной перегрузкой железом с исходным СЖП 7 мг Fe/г сухого вещества печени, которые не могли получать лечение дефероксамином, снижение СЖП составляло 5,57,4 мг Fe/г сухого вещества печени. Снижение СЖП до значения 7 мг Fe/г сухого вещества печени отмечалось у 58,5% пациентов, получавших деферазирокс (с исходным СЖП 7 мг Fe/г сухого вещества печени). Влияние применения деферазирокса в виде диспергируемых таблеток на концентрацию ферритина в сыворотке крови и соотношение экскреции железа к поступлению его в организм было дозозависимым в диапазоне доз 5-30 мг/кг/сут. У пациентов с серповидно-клеточной анемией и хронической посттрансфузионной перегрузкой железом среднее снижение СЖП составляло 1,3 и 0,7 мг Fe/г сухого вещества печени для деферазирокса и дефероксамина соответственно. При применении деферазирокса в дозе от 30 до 40 мг/кг/сут в виде диспергируемых таблеток в течение 1 года у пациентов с -талассемией с хронической посттрансфузионной перегрузкой железом с поражением миокарда (фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 56%, время поперечной релаксации (Т2*), определяемое при проведении магнитно-резонансной томографии миокарда оставляло 5-20 мс) отмечалось улучшение функции миокарда (повышение Т2* на 16% от исходного). Применение деферазирокса в дозе от 20 до 40 мг/кг/сут в виде диспергируемых таблеток в течение 1 года у пациентов с -талассемией с хронической посттрансфузионной перегрузкой железом без поражения миокарда (ФВЛЖ 56%, Т2*20 мс) способствовало сохранению нормальной функции миокарда (Т2* 32,0-32,5 мс). У пациентов с перегрузкой железом и поражением миокарда (Т2* <,20 мс) лечение деферазироксом приводило к уменьшению содержания железа в миокарде и прогрессивному улучшению значений Т2* на протяжении трех лет наблюдения. У пациентов с перегрузкой железом без поражения миокарда прием деферазирокса предотвращал накопление железа в сердце (значение Т2* сохранялось на уровне более 20 мс) в течение более года наблюдения, несмотря на продолжающуюся трансфузионную терапию. У пациентов с талассемией и хронической нетрансфузионной перегрузкой железом терапия деферазироксом в виде диспергируемых таблеток в дозе 10 мг/кг массы тела в течение 1 года ведет к снижению СЖП от исходного в среднем на 3,80 мг Fe/г сухого вещества печени, в то время как у пациентов, получающих плацебо, СЖП увеличивается на 0,38 мг Fe/г сухого вещества печени. В дополнение, терапия деферазироксом в виде диспергируемых таблеток в дозе 10 мг/кг массы тела в течение 1 года ведет к снижению концентрации ферритина сыворотки на 222,0 мкг/л от исходных значений, а у пациентов, получающих плацебо, концентрация ферритина сыворотки крови увеличивается на 114,5 мкг/л. Фармакокинетика Препарат Джадену, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, в дозировке 360 мг эквивалентен препарату Эксиджад (деферазирокс), диспергируемые таблетки в дозировке 500 мг, в отношении площади под кривой концентрация-время (AUC), определяемой натощак. mах Всасывание max max max max Распределение Деферазирокс в высокой степени связывается с белками плазмы крови (99%), почти исключительно с альбумином, имеет небольшой кажущийся объем распределения - приблизительно 14 л у взрослых. Метаболизм Главным путем метаболизма деферазирокса является глюкуронирование с последующей экскрецией с желчью. Деферазирокс подвергается энтерогепатической рециркуляции. Происходит деконъюгация глюкуронатов в кишечнике и последующая их реабсорбция. У здоровых добровольцев, получавших холестирамин после однократного приема деферазирокса, AUC деферазирокса снижалась на 45%. Деферазирокс подвергается глюкуронированию главным образом с помощью UGT1A1 (уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УГТ) семейства 1, полипептид А1) и в меньшей степени - UGT1A3 (УГТ семейства 1, полипептид А3). Окислительный метаболизм деферазирокса, опосредуемый изоферментами цитохрома Р450, выражен в небольшой степени (около 8%). In vitro Выведение 1/2 Фармакокинетика в особых клинических случаях у подростков (от 12 до 17 лет) и детей (от 2 до 12 лет) У детей младше 6 лет у пациентов в возрасте 65 лет У пациентов с нарушениями функции печени или почек max Повышение активности печеночных трансаминаз до 5 раз по сравнению с верхней границей нормы не оказывает влияния на фармакокинетику деферазирокса. Показания к применению - Хроническая посттрансфузионная перегрузка железом у взрослых и детей в возрасте 2 лет и старше. - Хроническая нетрансфузионная перегрузка железом у пациентов с талассемией в возрасте 10 лет и старше. Противопоказания - Повышенная чувствительность к активному веществу и любому другому компоненту препарата. - Клиренс креатинина (КК) <,60 мл/мин или концентрация креатинина в сыворотке крови в 2 и более раза выше верхней границы возрастной нормы. - Пациенты с миелодисплатическим синдромом высокого риска или другими гемобластозами и негематологическими злокачественными новообразованиями, у которых хелаторная терапия будет малоэффективна вследствие быстрого прогрессирования заболевания. - Нарушения функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд- Пью). - Редкие наследственные нарушения, связанные с непереносимостью галактозы, тяжелым дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией. - Беременность и период грудного вскармливания. - Опыт применения деферазирокса у детей младше 2-х лет отсутствует. Применение при беременности и кормлении грудью Клинических данных по применению деферазирокса во время беременности нет. В экспериментальных исследованиях показана некоторая репродуктивная токсичность препарата в дозах, токсичных для материнского организма. Потенциальный риск для человека неизвестен. По данным исследований у животных деферазирокс не влияет на мужскую или женскую фертильность. Не следует применять препарат Джадену у беременных женщин, за исключением случаев крайней необходимости. В исследованиях у животных деферазирокс быстро и в значительном количестве проникал в молоко лактирующих животных. Влияния препарата на потомство не отмечалось. Неизвестно, проникает ли деферазирокс в грудное молоко у человека. Женщинам, получающим лечение препаратом Джадену, не рекомендуется продолжать кормление грудью. Побочные действия У пациентов с хронической посттрансфузионной перегрузкой железом наиболее частые нежелательные явления (НЯ), о которых сообщалось при длительной терапии деферазироксом в виде диспергируемых таблеток у взрослых и детей, включают в себя: нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (26%): тошнота, рвота, диарея, боль в животе и дерматологические нарушения (7%) - кожная сыпь. Эти реакции являются дозозависимыми, в основном слабо или умеренно выраженными, имеют транзиторный характер и в большинстве случаев разрешаются самостоятельно даже при продолжении лечения. Незначительное непрогрессирующее повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, в основном в пределах границ нормы, наблюдалось почти у 36% пациентов, было дозозависимым и зачастую разрешалось самостоятельно, возможно уменьшение концентрации креатинина в плазме крови при уменьшении дозы препарата. У пациентов с хронической посттрансфузионной перегрузкой железом при применении деферазирокса в виде диспергируемых таблеток в 2% случаев отмечалось повышение активности печеночных трансаминаз, не зависящее от дозы препарата. У большинства пациентов повышение активности печеночных трансаминаз наблюдалось до начала лечения препаратом. Нечасто (0,3%) наблюдалось повышение активности печеночных трансаминаз более чем в 10 раз выше верхней границы нормы, позволяющее предположить развитие гепатита. В клиническом исследовании у пациентов с талассемией и перегрузкой железом, в котором пациенты получали деферазирокс в виде диспергируемых таблеток в дозе 10 мг/кг массы тела, наиболее частыми НЯ были диарея (9,1%), кожная сыпь (9,1%), тошнота (7,3%). Повышение концентрации креатинина в сыворотке крови и снижение клиренса креатинина отмечалось в 5,5% и 1,8% случаев соответственно. Повышение активности печеночных трансаминаз более чем в 2 раза по сравнению с исходными показателями и более чем в 5 раз выше нормы отмечалось у 1,8% пациентов. Так же как и при лечении другими хелаторами железа, у пациентов, получавших деферазирокс, нечасто отмечалось нарушение слуха (в виде нарушения восприятия высокочастотных звуков) и помутнение хрусталика (ранняя катаракта). Для оценки частоты встречаемости использованы следующие критерии (согласно классификации ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения)): очень часто (1/10), часто (1/100, <,1/10), нечасто (1/1000, <,1/100), редко (1/10000, <,1/1000), очень редко (<,1/10000), частота неизвестна: отдельные сообщения о следующих НЯ (установить связь между применением препарата и развитием данных НЯ не всегда возможно). Нарушения со стороны иммунной системы Нарушения психики Нарушения со стороны нервной системы Нарушения со стороны органа зрения Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Нарушения со стороны пищеварительной системы Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Общие расстройства и нарушения в месте введения При применении деферазирокса отмечались случаи развития цитопении, включая нейтропению, тромбоцитопению и усугубление степени тяжести анемии. В большинстве случаев цитопения наблюдалась у пациентов с исходной недостаточностью функции костного мозга. Причинно-следственная связь между данными НЯ и применением препарата не выявлена. При применении деферазирокса в клинической практике были получены отдельные сообщения о развитии печеночной недостаточности (включая случаи с летальным исходом). В большинстве случаев печеночная недостаточность развивалась у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, включая цирроз печени и полиорганную недостаточность. Имеются редкие сообщения о развитии желудочно-кишечных кровотечений с летальным исходом на фоне терапии деферазироксом у пожилых пациентов, пациентов с прогрессирующими гемобластозами и/или при снижении количества тромбоцитов. На фоне терапии препаратом отмечались случаи развитии почечной тубулопатии (в большинстве случаев у детей и подростков с -талассемией и концентрацией ферритина сыворотки <,1500 мкг/л). Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу. Взаимодействие Лекарственные средства, способные понижать системную экспозицию деферазирокса У здоровых добровольцев при однократном применении деферазирокса в дозе 30 мг/кг в виде диспергируемых таблеток одновременно с активными индукторами уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УГТ), рифампицином (повторный прием по 600 мг в день), отмечалось снижение системной биодоступности последнего на 44%. В связи с этим сопутствующая терапия мощными индукторами УГТ (например, рифампицином, фенитоином, фенобарбиталом, ритонавиром) может привести к снижению эффективности препарата Джадену. Таким образом, необходимо предусмотреть увеличение дозы препарата Джадену при его одновременном применении с активными индукторами УГТ, основываясь на клиническом ответе на терапию. Холестирамин значительно снижает биодоступность деферазирокса (вероятно, из-за уменьшения энтерогепатической рециркуляции). Взаимодействие с пищей Стах деферазирокса в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, существенного возрастает (на 29%) при применении с пищей с высоким содержанием жиров. Препарат Джадену может применяться как натощак, так и с легкой пищей. Взаимодействие с мидазоламом и другими лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием изофермента CYP3A4 У здоровых добровольцев при применении деферазирокса в виде диспергируемых таблеток одновременно с мидазоламом, субстратом изофермента CYP3A4, отмечалось снижение системной биодоступности последнего на 17%. Поскольку у пациентов с хронической перегрузкой железом снижение системной биодоступности лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP3A4, может быть более выраженным, следует с осторожностью применять препарат Джадену вместе с препаратами, метаболизирующимися с участием CYP3A4 (например, циклоспорином, симвастатином, гормональными контрацептивами, бепридилом, эрготамином). При одновременном применении деферазирокса с гормональными контрацептивами, которые метаболизируются с участием изофермента CYP3A4, возможно снижение эффективности последних. Взаимодействие с репаглинидом и другими лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием изофермента CYP2C8 mах Взаимодействие с теофиллином и другими лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием изофермента CYP1A2 mах Другие взаимодействия У здоровых добровольцев не наблюдалось взаимодействия деферазирокса с дигоксином. Специальных исследований по одновременному применению деферазирокса и аскорбиновой кислоты не проводилось. Применение аскорбиновой кислоты в дозе до 200 мг/сут одновременно с деферазироксом не сопровождалось нежелательными последствиями. Нерекомендуемые комбинации Специальных исследований по одновременному применению препарата Джадену с алюминийсодержащими антацидными препаратами не проводилось. Хотя деферазирокс обладает более низким сродством к алюминию, чем к железу, препарат Джадену не следует применять одновременно с алюминийсодержащими антацидными препаратами. Поскольку при одновременном применении деферазирокса с антикоагулянтами и лекарственными средствами, обладающими ульцерогенным действием (нестероидными противовоспалительными препаратами, глюкокортикостероидами, бисфосфонатами для приема внутрь) возможно повышение риска развития серьезных НЯ со стороны ЖКТ (кровотечений, язвенных поражений), необходимо с осторожностью применять препарат Джадену у пациентов, получающих вышеуказанные препараты. Эффективность и безопасность применения препарата Джадену с другими хелаторами железа не изучались, в связи с чем препарат Джадену не следует применять с другими хелаторами железа. Способ применения и дозы Таблетки препарата Джадену, покрытые пленочной оболочкой, следует проглатывать целиком, запивая небольшим количеством воды. Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, а также для детей младше 3-х лет, таблетку рекомендовано раздробить и получившимся порошком посыпать мягкую пищу, например, йогурт или яблочный соус (пюре). Получившийся порошок следует принять полностью и сразу, не подвергая хранению для последующего применения. Препарат Джадену следует принимать внутрь 1 раз в сутки натощак или с легкой пищей, предпочтительно в одно и то же время. Хроническая посттрансфузионная перегрузка железом Терапию препаратом Джадену рекомендуется начинать после трансфузии приблизительно 20 единиц (около 100 мл/кг) эритроцитарной массы и более или при наличии клинических данных, свидетельствующих о развитии хронической перегрузки железом (например, при концентрации ферритина в сыворотке крови более 1000 мкг/л). Дозу (в мг/кг) следует рассчитывать и округлять максимально близко к дозе целой таблетки. Целью терапии хелаторами железа является выведение железа, поступившего с трансфузиями эритроцитарной массы, и, при необходимости, снижение содержания железа в организме. Решение о выведении накопленного железа следует принимать индивидуально, основываясь на оценке ожидаемой пользы и рисков от хелаторной терапии. Препарат Джадену, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, является лекарственной формой деферазирокса с более высокой биодоступностью по сравнению с препаратом Соответствие доз обеих лекарственных форм представлено в таблице 1. Таблица 1.