Невирпин таблетки покрыт. п/о 200мг, №60 Фармасинтез

Торговое наименование Невирпин® Лекарственная форма Таблетки, покрытые пленочной оболочкой Состав Состав на 1 таблетку: Состав на 1 таблетку: Действующее вещество: Невирапин 200 мг Вспомогательные вещества: Ядро: коповидон – 18,2 мг, кросповидон – 60,0 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил марка А-300) – 3,6 мг, магния стеарат – 5,4 мг, целлюлоза микрокристаллическая 101 - 203,6 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (натрия крахмала гликолят) – 50,0 мг, натрия лаурил сульфат – 1,80 мг, просолв – 45,4 мг. Ядро: Оболочка пленочная: 12,0 мг. (Состав оболочки: гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза) - 60,0 %, полиэтиленгликоль 6000 (Макрогол 6000) – 10,0 %, тальк – 10,0%, пропиленгликоль – 10,0 %). Оболочка пленочная: Описание Капсуловидные двояковыпуклые таблетки, с риской с одной стороны, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или белого с желтоватым оттенком цвета. Фармакотерапевтическая группа Противовирусные средства системного действия; противовирусные средства прямого действия; ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы КОД АТХ J05AG01 Фармакологическое действие Фармакодинамика Противовирусный препарат, неконкурентный ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Соединяясь с обратной транскриптазой, блокирует активность РНК- и ДНК-зависимой ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитического участка фермента. Не подавляет обратную транскриптазу ВИЧ-2 и человеческих альфа-, бета-, гаммаили дельта-ДНК-полимераз. В комбинации с др. антиретровирусными ЛС уменьшает вирусную нагрузку и увеличивает количество CD4+-клеток. При монотерапии быстро и практически всегда развивается устойчивость вирусов. In vitro отмечается перекрестная резистентность с другими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Фармакокинетика Невирапин хорошо (>90%) всасывается после приема внутрь. Абсолютная биодоступность таблеток невирапина после однократного приема в дозе 50 мг составила 93 ± 9% (средняя величина ± SD). Максимальная концентрация (Cmax) невирапина в плазме после однократного приема препарата в дозе 200 мг достигалась через 4 часа и составила 2±0,4 мкг/мл (7,5 мкмоль). После многократного приема препарата в дозах от 200 до 400 мг в сутки Cmax невирапина увеличивается линейно в зависимости от величины дозы. Базальный уровень концентраций невирапина в период устойчивого состояния фармакокинетики при приеме 400 мг в день составлял 4,5±1,9 мкг/мл (17 ± 7 мкмоль). Прием пищи, антацидов или препаратов, лекарственная форма которых содержит щелочной буфер (например, диданозина), на всасывание невирапина не влияет. Невирапин обладает высокой липофильностью и практически не ионизируется при физиологическом значении рН. Невирапин хорошо через плацентарный барьер и определяется в грудном молоке. Связывание невирапина с белками плазмы составляет около 60%, его концентрация в плазме варьирует от 1 до 10 мкг/мл. Концентрации невирапина в спинномозговой жидкости у человека составляет 45% (± 5%) от концентраций в плазме; это соотношение примерно соответствует фракции препарата, не связанной с белками плазмы. Невирапин интенсивно метаболизируется с участием цитохрома P450 до нескольких гилроксилированных метаболитов. Окислительный метаболизм невирапина осуществляется, в основном, с помощью изоферментов цитохрома P450 из подсемейства CYP3A, дополнительную роль могут играть и другие изоферменты. По результатам фармакокинетичнского исследования выводилось примерно 91,4 ± 10,5% меченной изотопом дозы препарата, преимущественно (81,3 ± 11,1%) через почки и, в меньшей степени (10,1 ± 1,5%), через кишечник. Более 80 % радиоактивной метки, обнаруженной в моче, было связано с конъюгатами гидроксилированных метаболитов с глюкуронидами. Таким образом, основной путь биотрансформации и выведения невирапина у человека состоит в метаболизме с участием цитохрома P450, конъюгации с глюкуронидами и экскреции метаболитов, связанных с глюкуронидами, через почки. Только небольшая доля (<5%) радиоактивности в моче (соответствовавшая <3% от общей дозы) была связана с неизмененным соединением, то есть, почечная экскреция играет небольшую роль в выведении невирапина. Показано, что невирапин является индуктором ферментов системы цитохрома P450 в печени. В результате аутоиндукции метаболизма снижается терминальный период полувыведения (T1/2) невирапина из плазмы: примерно с 45 часов (при однократном приеме) до около 25-30 часов (при многократном приеме препарата в дозах 200-400 мг в сутки). Клиренс у женщин на 13,8% ниже, чем у мужчин. У взрослых в возрасте 19-68 лет и у различных рас существенных различий в фармакокинетических параметрах не отмечается. Особые группы пациентов Нарушения функции почек Проведено сравнение показателей фармакокинетики после однократного приема невирапина у пациентов с небольшой (50 < клиренс креатинина < 80 мл/мин), умеренной (30 < клиренс креатинина < 50 мл/мин) или значительной дисфункции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин), отмечавшейся при заболеваниях почек или при терминальной стадии почечной недостаточности, требующей проведения диализа, и у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина > 80 мл/мин). Почечная недостаточность (небольшая, умеренная или значительная) не приводила к достоверным изменениям фармакокинетики невирапина. Однако у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа, в течение периода воздействия, составлявшего 1 неделю, отмечалось уменьшение AUS невирапина на 43,5%. Отмечалось также накопление гидроксилированных метаболитов невирапина в плазме. Вспомогательная терапия невирапином с применением после каждого сеанса диализа дополнительной дозы, составляющей 200 мг, могла бы компенсировать влияние диализа на клиренс препарата. С другой стороны, пациенты, клиренс креатинина у которых составляет > 20 мл/мин, не требуют подбора доз невирапина. Нарушение функции печени Проведено сравнение показателей фармакокинетики после однократного приема невирапина у пациентов с печеночной недостаточностью и у пациентов с нормальной функцией печени. У пациентов с легкой или умеренной недостаточностью функции печени не требуется индивидуального подбора дозы препарата. Однако результаты изучения фармакокинетики у одного пациента с умеренным выраженным асцитом указывают на возможность аккумуляции невирапина в системной циркуляции у пациентов со значительными нарушениями функции печени. Беременные женщины Установлено, что невирапин быстро проникает через плацентарный барьер. Концентрации невирапина в крови пупочного канатика после приема матерями дозы препарата, составлявшей 200 мг, превышали 100 нг/мл, а соотношение концентраций в крови пупочного канатика и в крови матери составило 0,84 ± 0,19 (n = 36; диапазон 0,37-1,22). Матери, кормящие грудью Невирапин выделяется с грудным молоком. После однократного приема внутрь препарата в дозе 200 мг среднее соотношение концентраций в грудном молоке и в плазме матерей составляло 60,5% (25-122 %). Показания к применению Лечение ВИЧ-1 инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии. Для предупреждения передачи ВИЧ-1 от матери к ребенку, у женщин, которые не получают антиретровирусную терапию в период родов, невирапин показан и может применяться у матери, в виде однократной дозы, принимаемой внутрь во время родов. Противопоказания Гиперчувствительность к активному компоненту или любому другому компоненту препарата. Невирапин не следует повторно назначать пациентам, у которых ранее, в ходе терапии невирапином потребовалась его отмена вследствие выраженной сыпи, реакций гиперчувствительности или развития клинически выраженного гепатита, вызванного приемом препарата. Тяжелые нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд- Пью) или случаи исходного увеличения активности аспартатаминотрансферазы (ACT) или аланинаминотрансферазы (АЛТ), более чем в 5 раз превышающих верхнюю границу нормы (до тех пор, пока активность АСТ/АЛТ не снизится устойчиво до уровня менее чем в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы). Невирапин не следует повторно назначать пациентам, у которых ранее отмечалось повышение активности ACT или АЛТ до уровня, более чем в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы, или пациентам, у которых после повторного применения невирапина отмечалось возобновление нарушений функции печени. Во время приема невирапина не должны применяться растительные препараты, содержащие экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), вследствие риска снижения концентрации невирапина в плазме и уменьшения его клинического эффекта. Невирапин не рекомендуется применять с эфавирензом, рифампицином, кетоконазолом, делавирдином, этравирином, рилпивирином, элвитегравиром (совместно с кобицистатом), боцепревиром; а также с фосампренавиром, саквинавиром, атазанавиром (в случае, когда они не применяются совместно с низкой дозой ритонавира). Детский возраст до 16 лет или вес менее 50 кг, или площадь поверхности тела менее 1,25 квадратного метра. С осторожностью Печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести (класса А и В по калассификации Чайльд-Пью). Одновременная терапия с телапревиром, рифабутином, варфарином, метадоном, лопинавиром/ритонавиром, кларитромицином, флуконазолом, интраконазолом, этинилэстрадиолом, индинавиром. Применение при беременности и в период грудного вскармливания У женщин, принимающих невирапин, не следует применять пероральные противозачаточные средства и другие гормональные методы в качестве единственного метода контрацепции, так как невирапин может снижать их концентрацию в плазме. По этой причине рекомендуется применение барьерных методов контрацепции. Кроме того, в случае применения гормональной терапии в постменопаузальный период во время лечения невирапином необходим контроль терапевтического эффекта гормональной терапии. Установлена безопасность и эффективность невирапина, используемого в целях предотвращения трансмиссии ВИЧ-1 от матери к ребенку, при применении дозы 200 мг однократно матерью во время родов. Данные, полученные у беременных женщин во время I, II, III-го триместров (в соответствии с данными US Antiretroviral Pregnancy Registry), указывают на отсутствие нарушений развития плода или токсичности в отношении эмбриона/плода. Специальных и хорошо контролируемых исследований лечения у ВИЧ-1- инфицированных беременных женщин до сих пор не проводилось. Невирапин должен применяться во время беременности только в тех случаях, когда возможная польза превосходит потенциальный риск для плода. Применение при беременности В исследованиях показано, что во время родов у ВИЧ-1- инфицированных женщин период полувыведения невирапина после однократного приема внутрь в дозе 200 мг, удлиняется (до 60-70 часов), а клиренс в значительной степени варьирует (2,1 ±1,5 л/ч) в зависимости от степени физиологического стресса во время родов. Невирапин быстро проникает через плацентарный барьер. Концентрация невирапина в крови пупочного канатика после приема матерью дозы препарата, составлявшей 200 мг, превышала 100 нг/мл, а соотношение концентраций в крови пупочного канатика и в крови матери составляло 0,84 ±0,19. Период грудного вскармливания ВИЧ-инфицированные матери не должны кормить грудью новорожденных детей во избежание риска постнатальной передачи ВИЧ. Невирапин свободно проникает через плаценту и обнаруживается в грудном молоке, поэтому женщины, принимающие невирапин, должны прекратить грудное вскармливание. Фертильность В исследованиях по репродуктивной токсикологии на животных, наблюдалось снижение фертильности у крыс. Способ применения и дозы Внутрь. Невирапин должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции. Препарат должен приниматься только в комбинации не менее чем с двумя дополнительными антиретровирусными препаратами. Таблетки следует принимать с водой, не ломать и не разжевывать. Невирапин можно принимать независимо от приема пищи. Суммарная суточная доза у любого пациента не должна превышать 400 мг. Лечение ВИЧ-инфекции: Пациенты от 16 лет с массой тела более 50 кг или с площадью поверхности тела (ППТ по формуле Мостеллера) более 1,25 м2 . Рекомендуемая доза невирапина составляет 200 мг в течение первых 14 дней лечения (показано, что использование такого вводного периода уменьшает частоту появления сыпи), с последующим переходом на прием таблеток 200 мг два раза в день в комбинации с не менее чем двумя дополнительными антиретровирусными препаратами. Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата, и с момента пропуска прошло не более 8 часов, следует принять пропущенную дозу как можно скорее. Если с момента пропуска очередной дозы прошло более 8 часов, пациенту следует принять только следующую дозу в обычное время. Если в этом периоде развивается кожная сыпь, то следует немедленно обратиться к доктору за консультацией и не повышать дозу. Детям до 16-ти лет с массой тела менее 50 кг или площадью поверхности тела менее 1,25 м2 (ППТ по формуле Мостеллера) рекомендуется использовать суспензию для перорального применения. Общие рекомендации: Пациентам, у которых в течение начального 14-дневного вводного периода приема препарата в дозе 200 мг в день появилась кожная сыпь, не должны увеличивать дозу невирапина до исчезновения сыпи. Появление сыпи при приеме невирапина всегда требует пристального наблюдения. Режим дозирования с применением 200 мг препарата один раз в день не должен продолжаться более 28 дней, к этому моменту следует своевременно подобрать альтернативную терапию, в связи с риском развития устойчивости на фоне применения недостаточных доз препарата. Пациенты, прервавшие прием препарата на срок более 7 дней, должны начинать терапию снова с двухнедельного вводного периода по 200 мг один раз в день. Предупреждение передачи ВИЧ-1 от матери ребенку: Для предупреждения вертикальной передачи инфекции ВИЧ-1 во время родов, беременная женщина должна получить однократно одну таблетку 200 мг как можно быстрее после начала родов. Особые группы пациентов Пожилые пациенты Специальные исследования применения невирапина пациентами старше 65 лет не проводились. Нарушения функции почек Пациентам с нарушением функции почек, требующим проведения гемодиализа (клиренс креатинина < 20 мл/мин), рекомендуется дополнительный прием 200 мг препарата после каждой процедуры гемодиализа. Пациентам, клиренс креатинина у которых более 20 мл/мин, не требуется коррекции дозы невирапина. Нарушения функции печени Применение невирапина противопоказано пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью). У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется, однако за такими пациентами необходимо тщательное наблюдение в целях регистрации нежелательных реакций. Побочное действие Наиболее часто описываемыми нежелательными реакциями на фоне терапии невирапином во всех клинических исследованиях были сыпь, аллергические реакции, гепатит, изменение функциональных печеночных проб, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, утомляемость, лихорадка, головная боль и миалгия. По данным пострегистрационного наблюдения наиболее серьезными нежелательными реакциями были: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, тяжелый гепатит/печеночная недостаточность и лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами, характеризующимися сыпью с такими общими симптомами, как лихорадка, артралгия, миалгия и лимфаденопатия, а также вовлечение внутренних органов, а именно развитие гепатита, панкреатита, эозинофилии, гранулоцитопении и нарушение функции почек. Первые 18 недель терапии являются критическими и требуют тщательного наблюдения. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: Часто – гранулоцитопения, Нечасто – анемия. Нарушения со стороны иммунной системы: Часто - гиперчувствительность (включая анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивницу), Нечасто - анафилактическая реакция, Редко - эозинофилия и системные проявления. Нарушения со стороны нервной системы: Часто - головная боль. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: Часто - тошнота, рвота, боль в животе, диарея. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: Часто - гепатит (включая тяжелую угрожающую жизни гепатотоксичность) (1,9%), Нечасто - желтуха, Редко - фульминантный гепатит (возможен летальный исход). Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: Очень часто - сыпь (12,5%), Нечасто - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (возможен летальный исход) (0,2%), ангионевротический отек, крапивница. Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: Нечасто - артралгия, миалгия, Редко - рабдомиолиз (у пациентов, у которых при приеме невирапина наблюдались реакции со стороны кожи и печени). Общие расстройства и нарушения в месте введения: Часто - лихорадка, утомляемость. Лабораторные и инструментальные данные: Часто - повышение активности функциональных проб печени (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, трансаминаз; гамма-глутамилтрансферазы, печеночных ферментов; гипертрансаминаземия), Нечасто - гипофосфатемия, повышение артериального давления. Описание отдельных нежелательных реакций Описание отдельных нежелательных реакций По данным клинического исследования 1100.1090, из которого было получено большинство нежелательных реакций (n=28), у пациентов, получающих плацебо, гранулоцитопения развивалась чаще (3,3%), чем у пациентов, получающих невирапин (2,5%). Анафилактические реакции наблюдались в пострегистрационном периоде, но не были зафиксированы в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях. Частота их развития была определена статистическим подсчетом, на основании общего количества пациентов, принявших участие в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (n=2718). Повышение артериального давления и снижение уровня фосфора в крови наблюдалось во время клинических исследований при сопутствующем применении тенофовира или эмтрицитабина. Показатели метаболизма Сообщалось о повышении веса, уровня липидов крови и глюкозы во время антиретровирусной терапии. В случае применения невирапина в комбинации с другими антиретровирусными препаратами сообщалось о развитии таких нежелательных реакций, как панкреатит, периферическая нейропатия и тромбоцитопения. Эти явления часто ассоциируются с другими антиретровирусными препаратами. Их возникновение можно ожидать при использовании невирапина в комбинации с другими препаратами; вероятность связи этих реакций с применением невирапина невелика. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала антиретровирусной терапии могут возникнуть воспалительные реакции на не вызывающие симптомов или резидуальные условно-патогенные микроорганизмы. Также сообщалось о развитии аутоиммунных заболеваний (такие как болезнь Грейвса), которые появлялись на фоне иммунной реактивации; однако, описываемое время до их начала очень вариабельно, и эти явления могут появиться через много месяцев после начала терапии. Кожа и подкожно-жировая клетчатка Наиболее частым клиническим признаком токсичности невирапина является сыпь. Сыпь обычно слабо или умеренно выражена, характеризуется макулопапулезными эритематозными элементами, сопровождающимися или не сопровождающимися зудом, локализуется на туловище, лице и конечностях. Сообщалось об аллергических реакциях (включая анафилаксию, ангионевротический отек и крапивницу). Сыпь возникает изолированно или в рамках лекарственной сыпи с эозинофилией и системными проявлениями, характеризующейся общими симптомами (такими, как лихорадка, артралгия, миалгия и лимфаденопатия) и признаками поражения внутренних органов (такими, как гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения и дисфункция почек). У пациентов, получающих невирапин, могут развиться такие тяжелые и жизнеугрожающие реакции, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.