Эрлеада таблетки покрыт.плен.об. 60 мг 120 шт

Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевое средство, антиандроген. Код АТХ: L02BB05 Фармакологические свойства Механизм действия Апалутамид – это принимаемый перорально селективный ингибитор андрогенового рецептора, который напрямую связывается с лиганд-связывающим доменом андрогенового рецептора. Апалутамид препятствует ядерной транслокации андрогенового рецептора, ингибирует связывание с ДНК, нарушает опосредованную андрогеновым рецептором транскрипцию и не обладает активностью в качестве агониста андрогеновых рецепторов – отмечено в доклинических исследованиях. В мышиных моделях рака предстательной железы введение апалутамида приводило к снижению пролиферации опухолевых клеток и увеличению апоптоза, что сопровождалось значительной противоопухолевой активностью. Активность основного метаболита, N-дезметилапалутамида, составляла одну треть от in vitro активности апалутамида. Фармакодинамика Электрофизиология сердца Влияние апалутамида в дозе по 240 мг 1 раз в сутки на интервал QTc изучалось в открытом, неконтролируемом, многоцентровом исследовании интервала QT в одной группе из 45 участников с кастрационно-резистентным РПЖ. Максимальное среднее изменение интервала QTcF по сравнению с исходным составило 12,4 мс (верхняя граница двустороннего 90% ДИ: 16,0 мс). При анализе взаимосвязи системной экспозиции и интервала QT было высказано предположение о зависимом от концентрации апалутамида и его активного метаболита удлинении интервала QTcF. Фармакокинетика На фоне многократного применения 1 раз в сутки было отмечено пропорциональное дозе увеличение системных уровней апалутамида (Сmax и площади под кривой «концентрация – время» [AUC]) в пределах доз от 30 до 480 мг. После применения препарата в дозе 240 мг 1 раз в сутки достижение равновесных уровней апалутамида было отмечено через 4 недели, а среднее отношение кумуляции в сравнении с однократным применением равнялось 5. При равновесном состоянии средние значения (CV%) Cmax и AUC для апалутамида составили 6 мкг/мл (28%) и 100 мкг×ч/мл (32%) соответственно. Суточные колебания плазменных концентраций апалутамида были небольшими со средним отношением между пиковой и минимальной концентрациями, равным 1,63. При повторном применении было отмечено увеличение видимого клиренса (CL/F), что, вероятно, связано с индукцией апалутамидом собственного метаболизма. При равновесном состоянии средние значения (CV%) Cmax и AUC для основного активного метаболита, N-дезметилапалутамида, составили 5,9 мкг/мл (18%) и 124 мкг×ч/мл (19%), соответственно. Для N-дезметилапалутамида характерен горизонтальный профиль зависимости концентрации от времени при равновесном состоянии со средним отношением пиковой и минимальной концентраций, равным 1,27. Среднее (CV%) соотношение AUC метаболита/исходного препарата для N-дезметилапалутамида после многократного применения составило примерно 1,3 (21%). Исходя из системных уровней, относительной активности и фармакокинетических свойств, вероятно, что N-дезметилапалутамид вносит вклад в клиническую активность апалутамида. Всасывание После приема препарата перорально медиана времени до достижения пиковой концентрации в плазме (tmax) составила 2 часа (диапазон: от 1 до 5 часов). Средняя абсолютная биодоступность при пероральном приеме составила примерно 100%, что соответствует полному всасыванию апалутамида после приема препарата перорально. Прием апалутамида здоровыми добровольцами натощак и после приема пищи с высоким содержанием жиров не сопровождался имеющими клиническое значение изменениями Cmax и AUC. После приема препарата с пищей было отмечено увеличение медианы времени до достижения tmax примерно на 2 часа. Распределение Средний кажущийся объем распределения апалутамида при равновесном состоянии составляет примерно 276 л. Объем распределения апалутамида превышает общий объем жидкости, что свидетельствует о значительном внесосудистом распределении. Апалутамид и N-дезметилапалутамид на 96% и на 95% соответственно связаны с белками плазмы, связывание преимущественно происходит с альбумином плазмы и не зависит от концентрации. Метаболизм После однократного приема меченного 14C-апалутамида перорально в дозе 240 мг большая часть 14C-радиоактивности в плазме была обусловлена апалутамидом, активным метаболитом N-дезметилапалутамидом и неактивным производным карбоксильной кислоты, с которыми было связано соответственно 45%, 44% и 3% от общего значения 14C-AUC. Метаболизм является основным путем элиминации апалутамида. Метаболизм преимущественно осуществляется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 с формированием N-дезметилапалутамида. В дальнейшем происходит метаболизм апалутамида и N-дезметилапалутамида с формированием неактивного производного карбоксильной кислоты под действием карбоксилэстеразы. Вклад изоферментов CYP2C8 и CYP3A4 в метаболизм апалутамида составляет 58% и 13% после однократного применения, а при многократном применении при равновесном состоянии он составляет соответственно 40% и 37%. Выведение Апалутамид выводится, преимущественно в виде метаболитов, в основном с мочой. После однократного применения меченного радиоактивной меткой апалутамида перорально выведение 89% дозы происходило на протяжении вплоть до 70 дней после приема препарата. Выведение 65% дозы происходило с мочой (1,2% в виде исходного вещества, 2,7% в виде N-дезметилапалутамида), а 24% с фекалиями (1,5% в виде исходного вещества, 2% в виде N-дезметилапалутамида). После однократного приема значение CL/F апалутамида составило 1,3 л/ч с увеличением этого значения до 2 л/ч при равновесном состоянии с приемом препарата 1 раз в сутки. Средний эффективный период полувыведения апалутамида при равновесном состоянии составляет около 3 дней. Особые популяции пациентов Пациенты с нарушением функции почек и печени Не было отмечено значимых различий фармакокинетики апалутамида и N-дезметилапалутамида у пациентов с нарушением функции почек легкой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) 60-89 мл/мин/1,73 м2) или нарушением функции почек средней степени (рСКФ 30-59 мл/мин/1,73 м2), нарушением функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлда – Пью) или нарушением функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлда – Пью), для возраста в диапазоне от 18 до 94 лет и для различных рас. Потенциальное влияние нарушения функции почек тяжелой степени или последней стадии почечной недостаточности (рСКФ ≤ 29 мл/мин/1,73 м2) не было установлено в связи с недостаточным объемом данных. Для пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлда – Пью) клинические и фармакокинетические данные недоступны.