АФИНИТОР табл. 2,5 мг №30

Состав действующее вещество - вспомогательные кросповидон 25,000 мг, гипромеллоза 22,500 мг, лактозы моногидрат 2,450 мг, магния стеарат 0,625 мг, бутилгидрокситолуол 0,055 мг. Лекарственная форма таблетки Описание Таблетки 2,5 мг: Фармакодинамика Активное вещество препарата Афинитор, эверолимус, является ингибитором передачи пролиферативного сигнала. Эверолимус является избирательным ингибитором серин-треониновой киназы mTOR (мишень рапамицина млекопитающих), специфически воздействующим на комплекс mTORCl сигнал-преобразующей mTOR-киназы и регуляторного raptor-протеина (regulatory associated protein of mTOR). Комплекс mTORCl является важнейшим регулятором синтеза белка в дистальной части PI3K/AKT-зависимого каскада, регуляция которого нарушена в большинстве злокачественных опухолей человека. Эверолимус проявляет свою активность за счет высоко аффинного взаимодействия с внутриклеточным рецепторным белком FKBP12. Комплекс РКВР12-эверолимус связывается с mTORCl, ингибируя его способность к передаче сигналов. Сигнальная функция mTORCl реализуется через модулирование фосфорилирования дистальных эффекторов, из которых наиболее полно охарактеризованы регуляторы трансляции: киназа рибосомального белка S6 (S6K1) и фактор инициации эукариотных клеток, 4Е-связывающий белок (4Е-ВР1). Нарушение функции S6K1 и 4Е-ВР1 вследствие ингибирования mTORCl нарушает трансляцию кодируемых мРНК основных белков, участвующих в регуляции клеточного цикла, гликолиза и адаптации клеток к низкому уровню кислорода (гипоксии). Это подавляет рост опухоли и экспрессию индуцируемых гипоксией факторов (например, транскрипционного фактора HIF-1). Последнее приводит к уменьшению экспрессии факторов, обеспечивающих усиление процессов ангиогенеза в опухоли (например, сосудистого эндотелиального фактора роста - СЭФР). Сигнальная передача через mTORCl регулируется генами-супрессорами опухолевого роста: генами туберозного склероза 1 и 2 (TSC1, TSC2). При туберозном склерозе (ТС), генетически обусловленном заболевании, инактивирующие мутации в одном или обоих генах TSC1 и TSC2 ведут к образованию множественных гамартом различных локализаций. Эверолимус является активным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов. Эверолимус достоверно снижал риск прогрессирования заболевания и смерти пациентов с распространенным и/или метастатическим почечно-клеточным раком после прогрессии на антиангиогенной терапии на 67%, выживаемость пациентов без прогрессирования заболевания составила 4,9 месяцев. В течение 6 месяцев у 36% пациентов, получавших эверолимус, не отмечалось прогрессирования заболевания. Применение эверолимуса позволяет значительно улучшить качество жизни пациентов (оценка влияния симптомов заболевания на различные сферы жизни пациента). При применении эверолимуса у пациентов с распространенными и/или метастатическими нейроэндокринными опухолями выживаемость без прогрессирования в течение 18 месяцев составила 34,2%. Активация mTOR сигнального пути ключевой адаптивный механизм развития резистентности к эндокринной терапии у пациенток с раком молочной железы. Различные пути передачи сигнала активируются при развитии устойчивости к эндокринной терапии. Основным из них является PI3K/AKT/mTOR путь, который активизирован в клетках рака молочной железы, первично-резистентных или потерявших чувствительность к эндокринной терапии ингибиторами ароматазы или антиэстрогенными препаратами. Ингибитор mTOR эверолимус (RAD001) при раке молочной железы с активацией пути PI3K/AKT/mTOR может восстанавливать чувствительность опухоли к эндокринной терапии. В исследованиях in vitro показано, что клетки опухоли при гормонозависимом и HER2+ раке молочной железы чувствительны к ингибирующим эффектам эверолимуса, а противоопухолевая активность при комбинированной терапии эверолимусом и ингибитором ароматазы, АКТ или HER2 превышает таковую, оказываемую каждым компонентом в отдельности. Комбинированная терапия эверолимусом и ингибитором ароматазы позволяет увеличить выживаемость без прогрессирования в 2,6 раз и, соответственно, на 64% снизить вероятность прогрессирования заболевания и смерти. Применение эверолимуса у пациентов с ангиомиолипомой почки/почек, ассоциированной с туберозным склерозом, ведет к статистически значимому уменьшению объема новообразования и замедлению прогрессирования ангиомиолипомы. У пациентов с субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами (СЭГА), ассоциированными с ТС, после 6 месяцев лечения эверолимусом отмечалось статистически значимое уменьшение объема опухоли, при этом у 75% пациентов объем опухоли сократился не менее чем на 30%, а у 32% пациентов - не менее чем на 50%. При этом новых очагов, усиления гидроцефалии, признаков повышения внутричерепного давления и необходимости в хирургическом лечении СЭГА не возникло. Фармакокинетика Всасывание mах mах mах mах mах mах Однако прием пищи не оказывал значимого влияния на показатели элиминации препарата в течение 24 часов (для обеих лекарственных форм). Распределение Процентное отношение концентрации эверолимуса в крови и плазме крови, которое является зависимым от концентрации соединения в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, изменяется от 17% до 73%. Количество эверолимуса в плазме крови составляет примерно 20% от его количества в цельной крови при концентрациях вещества, регистрируемых в крови пациентов с раком, принимающих эверолимус по 10 мг в день. Связь с белками плазмы крови составляет примерно 74% как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести. В экспериментальных исследованиях было показано, что после внутривенного введения проникновение эверолимуса через гематоэнцефалический барьер зависит от дозы нелинейно, что предполагает насыщение насоса гематоэнцефалического барьера, обеспечивающего попадание препарата из крови в ткани мозга. Проникновение эверолимуса через гематоэнцефалический барьер продемонстрировано также у животных, получавших препарат внутрь. Метаболизм Эверолимус является субстратом изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (Р-ГП). После приема препарата внутрь в крови эверолимус циркулирует в основном в неизмененном виде. В крови человека определены шесть основных метаболитов эверолимуса, представленных тремя моногидроксилированными метаболитами, двумя продуктами гидролитического превращения с открытым кольцом и фосфатидилхолиновым конъюгатом эверолимуса. Указанные метаболиты по активности уступали эверолимусу примерно в 100 раз. Принято считать, что большая часть общей фармакологической активности эверолимуса обусловлена действием неизмененного соединения. Экскреция После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось почками. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале. Фармакокинетика в равновесном состоянии 0- mах mах 0- Фармакокинетика у отдельных групп пациентов Пациенты с нарушением функции печени При приеме эверолимуса пациентами с нарушениями функции печени системное воздействие препарата повышается в 1,6, 2,0-3,3 и 3,6 раз, соответственно, при нарушении функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью), средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Необходима коррекция дозы эверолимуса при нарушении функции печени (см. Способ применения и дозы). Пациенты с нарушением функции почек Существенного влияния величины клиренса креатинина (от 25 до 178 мл/мин) на клиренс (CL/F) эверолимуса не выявлено у пациентов с прогрессирующими солидными опухолями. Посттрансплантационные нарушения функции почек (клиренс креатинина от 11 до 107 мл/мин) не влияли на фармакокинетику эверолимуса у пациентов после трансплантации органов. Пациенты в возрасте 18 лет Применение эверолимуса у детей и подростков до 18 лет по показаниям: распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак и распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом в отсутствие СЭГА, противопоказано. min 2 2 Пациенты в возрасте 65 лет Существенного влияния возраста пациентов (от 27 до 85 лет) на клиренс эверолимуса (CL/F от 4,8 до 54,7 л/ч) после приема препарата внутрь не было выявлено. Влияние расовой принадлежности Клиренс эверолимуса (CL/F) после приема препарата внутрь у лиц европеоидной и монголоидной рас при сходной функции печени не различается. По данным популяционного фармакокинетического анализа у лиц негроидной расы после пересадки органов клиренс эверолимуса (CL/F) (после приема внутрь) был в среднем на 20% больше, чем у представителей европеоидной. Влияние экспозиции на эффективность min min Было показано, что у пациентов с СЭГА увеличение Cmin в 2 раза ведет к уменьшению размера опухоли на 13%, при этом статистически значимым считается уменьшение размера опухоли на 5%. Показания к применению Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии. Распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы. Гормонозависимый распространенный рак молочной железы у пациенток в постменопаузе, в комбинации с ингибитором ароматазы, после предшествующей эндокринной терапии. Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом у пациентов в возрасте старше 3-х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли. Ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом, не требующая немедленного хирургического вмешательства. Противопоказания О случаях передозировки препарата не сообщалось. В случае передозировки препарата Афинитор необходимо обеспечить наблюдение за больным, а также назначить соответствующую симптоматическую терапию. При однократном приеме препарата внутрь в дозах до 70 мг его переносимость была удовлетворительной. Применение при беременности и кормлении грудью Препарат Афинитор противопоказан к применению в период беременности и грудного вскармливания. Во время терапии препаратом Афинитор и как минимум в течение 2-х месяцев после завершения терапии следует использовать надежные способы контрацепции. Фертильность Данных о влиянии препарата Афинитор на фертильность мужчин и женщин нет. Однако на основании результатов доклинических исследований можно сделать вывод, что терапия препаратом Афинитор может отрицательно сказаться на фертильности мужчин и женщин. Побочные действия Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы При применении препарата наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) (частота 10%) являлись (по мере убывания частоты встречаемости): стоматит, кожная сыпь, повышенная утомляемость, диарея, инфекции, тошнота, снижение аппетита, анемия, изменение восприятия вкуса, пневмонит, периферические отеки, гипергликемия, астения, зуд, снижение массы тела, гиперхолестеринемия, носовое кровотечение, кашель, головная боль. Наиболее частыми НЯ 3-4 степени тяжести (частота 1/100 - <,1/10) были: стоматит, анемия, гипергликемия, повышенная утомляемость, инфекции, пневмонит, диарея, астения, тромбоцитопения, нейтропения, одышка, лимфопения, протеинурия, кровотечение, гипофосфатемия, кожная сыпь, артериальная гипертензия, повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), пневмония и сахарный диабет. Ниже представлены НЯ, возникавшие при применении препарата Афинитор (в дозе 10 мг в день) с указанием частоты их возникновения: очень часто (1/10), часто (1/100 и <, 1/10), нечасто (/1000 и <,1/100), редко (>,1/10000 и <,1/1000), очень редко (<,1/10000), включая отдельные сообщения. НЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости. Инфекционные и паразитарные заболевания: Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: Нарушения со стороны иммунной системы: Нарушения со стороны обмена веществ и питания: Нарушения психики: Нарушения со стороны нервной системы: Нарушения со стороны органа зрения: Нарушения со стороны сердца: Нарушения со стороны сосудов: Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: Нарушения со стороны пищеварительной системы: Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: Общие расстройства и нарушения в месте введения: Лабораторные и инструментальные показатели: Отклонения лабораторных и инструментальных показателей, отмечавшиеся с частотой 10% (градация очень часто, НЯ перечислены по мере убывания частоты вcтречаемости): гематологические - снижение концентрации гемоглобина, лимфопения, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, биохимические - повышение концентрации глюкозы натощак, холестерина, триглицеридов, повышение активности ACT, гипофосфатемия, повышение активности АЛТ, повышение концентрации креатинина, гипокалиемия, снижение концентрации альбумина. Большинство отклонений лабораторных показателей были легкой и средней степени тяжести. Тяжелые (3-4 степени) отклонения включали: гематологические - лимфопению, снижение концентрации гемоглобина, нейтропению, тромбоцитопению, лейкопению, биохимические - повышение концентрации глюкозы (очень часто), гипофосфатемию, гипокалиемию, повышение активности ACT, АЛТ, а также повышение концентрации креатинина, холестерина, триглицеридов в сыворотке крови, снижение концентрации альбумина (часто). Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы. ассоциированные с туберозным склерозом, у пациентов в возрасте старше 3-х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли. ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом, не требующая немедленного хирургического вмешательства. При применении препарата наиболее частыми НЯ (частота 10%, НЯ перечислены по мере убывания частоты встречаемости) являлись: стоматит, назофарингит, диарея, лихорадка, инфекции верхних дыхательных путей, рвота, кашель, головная боль, аменорея, угревая сыпь, сыпь, нерегулярный менструальный цикл, пневмония, синусит, инфекции мочевыводящих путей, повышенная утомляемость, гиперхолестеринемия, ухудшение аппетита. Наиболее частыми НЯ 3-4 степени тяжести (частота 1%) являлись: стоматит, пневмония, аменорея, нейтропения, лихорадка, воспаление подкожной жировой клетчатки. Ниже представлены НЯ, возникавшие при применении препарата Афинитор с указанием частоты их возникновения: очень часто (1/10), часто (1/100 и <, 1/10), нечасто (/1000 и <,1/100), редко (1/10000 и <,1/1000), очень редко (<,1 /10000), в том числе отдельные сообщения. НЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости. Инфекционные и паразитарные заболевания: Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: Нарушения со стороны иммунной системы: Нарушения со стороны обмена веществ и питания: Нарушения психики: Нарушения со стороны нервной системы: Нарушения со стороны сосудов: Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: Нарушения со стороны пищеварительной системы: Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: Нарушения со стороны половых органов и молочной железв: * - у пациенток в возрасте от 10 до 55 лет, получавших терапию препаратом во время клинических исследований. Общие расстройства и нарушения в месте введения: Лабораторные и инструментальные данные: Отклонения лабораторных и инструментальных показателей, отмечавшиеся с частотой 10% (по мере убывания частоты встречаемости) Гематологические: увеличение частичного тромбопластинового времени, снижение абсолютного количества нейтрофилов, снижение концентрации гемоглобина, лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения. Биохимические: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, повышение активности ACT, повышение активности АЛТ, гипофосфатемия, повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ), повышение концентрации глюкозы в плазме крови натощак. Большинство из вышеуказанных НЯ были легкой (1-й) или средней (2-й) степени тяжести. Тяжелые (3-4 степени) отклонения включали: - гематологические: часто - снижение абсолютного количества нейтрофилов, увеличение частичного тромбопластинового времени, снижение концентрации гемоглобина, нечасто - лимфопения, лейкопения, - биохимические: часто - гипофосфатемия, гипертриглицеридемия, повышение активности ЩФ, нечасто гиперхолестеринемия, повышение активности ACT и АЛТ, повышение концентрации глюкозы крови натощак. Описание отдельных НЯ по данным клинических исследований и при применении эверолимуса в клинической практике в пострегистрационном периоде Отмечались случаи обострения вирусного гепатита В, включая случаи с летальным исходом. Обострение инфекций является ожидаемым явлением в периоды иммуносупрессии. Отмечались случаи почечной недостаточности (в том числе с летальным исходом) и протеинурии. Рекомендуется контролировать функцию почек. Отмечались случаи аменореи (включая вторичную аменорею). Pneumocystis jirovecii ), Отмечались случаи развития ангионевротического отека как при одновременном применении с ингибиторами АПФ, так и при изолированном применении эверолимуса. Пациенты в возрасте младше 18 лет У пациентов данной категории основные характер, тип, и частота НЯ, выявленных в клинических исследованиях, были схожими. Результаты клинических исследований не выявили негативного влияния эверолимуса на рост и развитие в пубертатном периоде. Пациенты в возрасте старше 65 лет НЯ, развивавшиеся при применении эверолимуса у пациентов в возрасте 65 лет и старше, чаще требовали прекращения терапии. Наиболее часто такие явления включали: пневмонит (в т.ч. интерстициальную болезнь легких), стоматит, повышенную утомляемость и одышку. сообщите об этом врачу. Взаимодействие Эверолимус является субстратом изофермента CYP3A4, а также субстратом и умеренно активным ингибитором Р- гликопротеина (Р-ГП-насоса), обеспечивающего эффлюкс из клеток многих лекарственных соединений. Поэтому на всасывание и последующее выведение эверолимуса могут влиять вещества, которые взаимодействуют с изоферментом CYP3A4 и/или Р-ГП. In vitro эверолимус проявляет свойства конкурентного ингибитора изофермента CYP3A4 и смешанного ингибитора изофермента CYP2D6. Лекарственные средства (ЛС), которые могут изменять концентрацию эверолимуса в крови: ЛС mах Рекомендации по одновременному применению Мощные ингибиторы СУРЗА4/Р-ГП Кетоконазол AUC повышалось в 15,3 раз Сmах повышалось в 4,1 раз Одновременное применение с препаратом Афинитор не рекомендовано Итраконазол Позаконазол Вориконазол Одновременное применение не изучено, ожидается значительное повышение концентрации эверолимуса. Телитромицин Кларитромицин Нефазодон Ритонавир Атазанавир Саквинавир Дарунавир Индинавир Нелфинавир Ингибиторы СУРЗА4/Р-ГП с умеренной активностью Эритромицин AUC повышалось в 4,4 раз Сmах повышалось в 2,0 раза Соблюдать осторожность при одновременном применении, дозу препарата Афинитор следует снизить. Иматиниб AUC повышалось в 3,7 раз Сmах повышалось в 2,2 раза Верапамил AUC повышалось в 3,5 раз Сmах повышалось в 2,3 раз Циклоспорин AUC повышалось в 2,7 раз Сmах повышалось в 1,8 раз Флуконазол Одновременное применение не изучено, ожидается повышение концентрации эверолимуса. Дилтиазем Дронедарон Одновременное применение не изучено, ожидается повышение концентрации эверолимуса. Ампренавир Фосампренавир Одновременное применение не изучено, ожидается повышение концентрации эверолимуса. Грейпфрут, грейпфрутовый сок, плоды карамболы (тропической звезды), горький апельсин и другие продукты, влияющие на активность цитохрома Р450 и Р-ГП. Одновременное применение не изучено, ожидается повышение концентрации эверолимуса. Одновременного применения с препаратом Афинитор следует избегать. Мощные индукторы CYP3A4 Рифампицин AUC уменьшалось на 63% Сmах уменьшалось в 58% Одновременного применения с препаратом Афинитор следует избегать. При необходимости одновременного применения следует увеличить дозу препарата Афинитор. Глюкокортикостероиды (например, дексаметазон, преднизон, преднизолон) Одновременное применение не изучено, ожидается уменьшение концентрации эверолимуса. Карбамазепин Фенобарбитал Фенитоин Одновременное применение не изучено, ожидается уменьшение концентрации эверолимуса. Эфавиренз Невирапин Одновременное применение не изучено, ожидается уменьшение концентрации эверолимуса. Зверобой продырявленный Одновременное применение не изучено, ожидается значительное уменьшение концентрации эверолимуса. Одновременное применение с препаратом Афинитор не рекомендовано Влияние эверолимуса на концентрацию в плазме ЛС, применяемых в качестве сопутствующей терапии У здоровых добровольцев одновременное применение эверолимуса с аторвастатином (субстрат изофермента CYP3A4) или правастатином (не является субстратом изофермента CYP3A4) клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечалось. При популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено также влияния симвастатина (субстрат изофермента CYP3A4) на клиренс эверолимуса. mах i m ах (o-inf) mах 2ч min Вакцинация Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации, на фоне лечения препаратом Афинитор вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых вакцин и тесного контакта с лицами, вакцинированными живыми вакцинами. Способ применения и дозы Лечение препаратом Афинитор следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами или лечения пациентов с туберозным склерозом. Препарат Афинитор следует принимать внутрь один раз в день ежедневно в одно и то же время (предпочтительно утром) натощак или после приема небольшого количества пищи, не содержащей жира. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды, их нельзя разжевывать или дробить. Если пациенты по состоянию здоровья не могут проглотить таблетку целиком, таблетку препарата Афинитор рекомендовано полностью растворить в стакане воды (примерно 30 мл), осторожно помешивая, непосредственно перед приемом. После приема стакан рекомендуется ополоснуть тем же количеством воды и получившийся раствор выпить, чтобы обеспечить прием полной дозы препарата. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект и нет признаков непереносимой токсичности. - Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии: распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, не требующая немедленного хирургического вмешательства, у пациентов с туберозным склерозом. Рекомендуемая доза препарата Афинитор составляет 10 мг один раз в сутки. - Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом, у пациентов в возрасте старше 3-х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли. 2 min Рекомендации по изменению дозы препарата Афинитор при развитии нежелательных явлений Коррекция тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных явлений (НЯ) может потребовать временного прекращения терапии с/без уменьшения дозы. Если требуется снижение дозы препарата, рекомендуется снизить дозу приблизительно на 50% от предыдущей. У пациентов, получающих 2,5 мг препарата Афинитор в сутки, дальнейшее снижение дозы при необходимости возможно при приеме препарата через день. В таблице №1 отражены рекомендации по изменению дозы препарата при развитии НЯ. Тактика ведения пациента должна основываться на индивидуальной оценке пользы и риска с учетом особенностей каждого пациента. Таблица 1. Рекомендации по изменению дозы препарата Афинитор при развитии нежелательных явлений Нежелательная реакция Степень тяжести 2 Неинфекционный пневмонит Степень 1 Отсутствие симптомов, за исключением рентгенологических признаков Изменение дозы не требуется. Контроль состояния. Степень 2 Симптомы, не оказывающие влияние на повседневную жизнедеятельность Прекращение терапии препаратом Афинитор, исключение инфекционного процесса, при необходимости применение глюкокортикостероидов до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. Возобновление терапии препаратом Афинитор в сниженной дозе. Прекращение терапии препаратом Афинитор, если снижения степени тяжести симптомов до 1 степени не наступило в течение 3 недель. Степень 3 Симптомы, оказывающие влияние на повседневную жизнедеятельность, применение кислородотерапии Прекращение терапии препаратом Афинитор до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени, исключение инфекционного процесса, при необходимости применение глюкокортикостероидов. Возобновление терапии препаратом Афинитор в сниженной дозе. При повторном развитии симптомов до 3 степени прекращение терапии препаратом Афинитор. Степень 4 Жизнеугрожающее состояние, применение методов респираторной поддержки Прекращение терапии препаратом Афинитор, исключение инфекционного процесса, при необходимости применение глюкокортикостероидов. Стоматит Степень 1 Симптомы легкой степени тяжести, специальная диета не требуется Изменение дозы не требуется Полоскание рта неспиртосодержащими или водносолевыми растворами (0,9%) несколько раз в день. Степень 2 Симптомы средней степени тяжести с сохранением способности к приему пищи внутрь и глотанию, требуется специальная диета Прекращение терапии препаратом Афинитор до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. Возобновление терапии препаратом Афинитор в прежней дозе. При повторном развитии симптомов стоматита до 2 степени - прекращение терапии препаратом Афинитор до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. Возобновление терапии препаратом Афинитор в прежней дозе. 3 Степень 3 Выраженные симптомы, способность к приему пищи и жидкостей внутрь ограничена Прекращение терапии препаратом Афинитор до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. Возобновление терапии препаратом Афинитор в сниженной дозе. 3 Степень 4 Жизнеугрожающее состояние Прекращение терапии препаратом Афинитор, лечение стоматита соответствующими методами. Другая не гематологическая токсичность (исключая метаболические нарушения) Степень 1 Изменение дозы не требуется при переносимости симптомов. Лечение соответствующими методами и контроль состояния. Степень 2 Изменение дозы не требуется при переносимости симптомов. Лечение соответствующими методами и контроль состояния. При непереносимости симптомов - прекращение терапии препаратом Афинитор до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. Возобновление терапии препаратом Афинитор в прежней дозе. Степень 3 Возобновление приема препарата с более низкой дозы. Прекращение терапии препаратом Афинитор до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. Лечение соответствующими методами и контроль состояния. Возобновление терапии препаратом Афинитор в сниженной дозе. При повторном развитии симптомов до 3 степени прекращение терапии препаратом Афинитор Степень 4 Прекращение терапии препаратом Афинитор, лечение соответствующими методами. Метаболические нарушения (например, гипергликемия, дислипидемия) Степень 1 Прекращение приема препарата и лечение соответствующими методами. Изменение дозы не требуется при переносимости симптомов. Лечение соответствующими методами и контроль состояния. Степень 2 Изменение дозы не требуется при переносимости симптомов. Лечение соответствующими методами и контроль состояния. Степень 3 Временное прекращение терапии препаратом Афинитор. Возобновление терапии препаратом Афинитор в сниженной дозе. Степень 4 Лечение соответствующими методами и контроль состояния. Прекращение терапии препаратом Афинитор, лечение соответствующими методами. Применение одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 или ингибиторами Р-ГП При применении одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 или ингибиторами Р-ГП дозу препарата Афинитор следует снизить на 50%. У пациентов, получающих 2,5 мг препарата Афинитор в сутки, дальнейшее снижение дозы при необходимости возможно при приеме препарата через день. Дальнейшее снижение дозы может потребоваться при развитии тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных явлений. - Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии, распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, не требующая немедленного хирургического вмешательства, у пациентов с туберозным склерозом. При прекращении приема умеренного ингибитора изофермента СУРЗА4/Р-ГП следует обеспечить период выведения его из организма, по крайней мере, в течение 2-3 дней отмывочного периода (среднее время выведения для наиболее часто используемых умеренных ингибиторов изофермента СУРЗА4/Р-ГП) до увеличения дозы препарата Афинитор. Дозу препарата Афинитор следует вернуть к исходной и через 2 недели измерить концентрацию эверолимуса в плазме крови. - Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом, у пациентов в возрасте старше 3-х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли. Концентрацию эверолимуса следует определить через 2 недели после добавления к терапии умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 или ингибиторов Р-ГП.