Доквир таблетки покрыт. п/о, 300мг+200мг, №30

Торговое наименование Доквир Группировочное наименование Тенофовир + Эмтрицитабин Лекарственная форма Таблетки, покрытые пленочной оболочкой Состав Действующие вещества: тенофовира дизопроксила фумарат – 300,0 мг; эмтрицитабин – 200,0 мг Вспомогательные вещества: Ядро: лактозы моногидрат – 72,0 мг; целлюлоза микрокристаллическая – 245,0 мг; карбоксиметилкрахмал натрия (примогель) – 35,0 мг; кроскармелоза натрия – 60,0 мг; гидроксипропилметилцеллюлоза Е 15 (гипромеллоза Е 15) – 9,0 мг; магния стеарат – 9,0 мг. Пленочная водорастворимая оболочка: гидроксипропилметилцеллюлоза Е 5 (гипромеллоза Е 5) – 14,0 мг; макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000) – 1,8 мг; титана диоксид – 4,0 мг; полисорбат 80 – 0,2 мг. Описание Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета; на поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета. Фармакотерапевтическая группа Противовирусное [ВИЧ] средство. Код АТХ J05AR03 Фармакологические свойства Фармакодинамика Доквир – это комбинированный препарат с фиксированной дозой эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата. Механизм действия Эмтрицитабин представляет собой нуклеозидный аналог цитидина. Тенофовира дизопроксил фумарат in vivo превращается в тенофовир, нуклеозидмонофосфат (нуклеотид) аналог аденозина монофосфата. Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются под действием внутриклеточных ферментов с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата, соответственно. Как эмтрицитабин, так и тенофовир, обладают специфической активностью в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вируса гепатита B. Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются внутриклеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата, соответственно. В исследованиях in vitro было показано, что и эмтрицитабин, и тенофовир при их одновременном присутствии в клетках могут быть полностью фосфорилированы. Эмфицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 по конкурентному механизму, результатом чего является терминация синтеза цепи вирусной ДНК. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат являются слабыми ингибиторами ДНК-полимеразы млекопитающих. In vitro и in vivo данных об их токсичности в отношении митохондрий не имеется. Противовирусная активность В исследованиях in vitro отмечался синергизм противовирусной активности комбинации эмтрицитабина и тенофовира. В исследованиях комбинированного применения препарата с ингибиторами протеазы ВИЧ, а также с нуклеозидными и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ отмечался аддитивный или синергитический эффект. Резистентность В исследованиях in vitro и у некоторых ВИЧ-1 -инфицированных пациентов наблюдалась устойчивость к эмтрицитабину, обусловленная развитием мутации M184V/1, или тенофовиру, в связи с мутацией K65R. Не установлено других возможных механизмов развития резистентности к эмтрицитабину или тенофовиру. Вирусные изоляты, резистентные к эмтрицитабину с мутациями M184V/1, оказались также устойчивы к ламивудину, однако, оставались восприимчивы к диданозину, ставудину. тенофовиру и зидовудину. Мутация K65R также может наблюдаться при применении абакавира или диданозина и, в свою очередь, приводить к снижению эффекта при применении этих средств в сочетании с ламивуднном, эмтрицитабином и тенофовиром. Следует избегать применения тенофовира дизопроксида фумарата у пациентов со штаммами ВИЧ-1, имеющими мутацию K65R. У инфицированных ВИЧ-1 пациентов при выявлении экспрессии трех и более мутаций, индуцированных аналогами тимидина, включающих замену M41L или L210W в гене ОТ, было отмечено снижение чувствительности к тенофовира дизопроксила фумарату. Дети Безопасность и эффективность комбинированного препарата с фиксированной дозой эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата у детей в возрасте до 18 лет не изучена. Фармакокинетика Препарат Доквир представляет собой комбинацию фиксированных доз эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата. Всасывание Биоэквивалентность одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, комбинированного препарата и комбинации одной твердой капсулы эмтрицитабина 200 мг и одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, содержащей 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата, при их одновременном применении, подтверждена при оценке однократного применения натощак у здоровых добровольцев. После приёма комбинированного препарата внутрь здоровыми добровольцами эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасываются, а тенофовира дизопроксила фумарат превращается в тенофовир. Максимальные концентрации эмтрицитабина и тенофовира наблюдаются в сыворотке в диапазоне от 0,5 до 3 часов после приема натощак. Прием комбинированного препарата с пищей с высоким или низким содержанием жиров приводил к задержке достижения максимальных концентраций тенофовира приблизительно на три четверти часа и увеличению значений AUC и Сmax тенофовира приблизительно на 35% и 15%, соответственно, по сравнению с приёмом натощак. Для оптимизации всасывания тенофовира рекомендуется принимать препарат Доквир вместе с пищей. Распределение После внутривенного введения объем распределения эмтрицитабина и тенофовира составлял около 1,4 л/кг и 800 мл/кг, соответственно. После приема внутрь эмтрицитабина или тенофовира дизопроксила фумарата эмтрицитабин и тенофовир свободно распределяются в организме. In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы крови человека составляло <4% и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл. In vitro связывание тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло, соответственно, менее 0,7 и 7,2% при концентрации тенофовира в диапазоне от 0,01 до 25 мкг/мл. Метаболизм Данные о метаболизме эмтрицитабина ограничены. Известно, что эмтрицитабин подвергается окислению в тиоловой части с образованием З’-сульфоксидных диастереоизомеров (около 9% дозы) и конъюгатов с глюкуроновой кислотой в форме 2’-0- глюкуронида (около 4% дозы). В исследованиях in vitro установлено, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир, не являются субстратами ферментов системы цитохрома. В свою очередь, ни эмтрицитабин, ни тенофовир, не ингибируют метаболизм лекарственных средств, происходящий с участием основных изоферментов CYP. Эмтрицитабин не ингибировал уридин 5’-дифосфоглюкуронил трансферазу (УДФ), фермент, отвечающий за взаимосвязь с глюкуроновой кислотой. Выведение Эмтрицитабин в основном выводится почками, принятая доза обнаруживается в моче (почти 86%) и кале (около 14%). 13% принятой дозы эмтрицитабина обнаруживается в моче в виде трех метаболитов. Общая скорость выведения эмтрицитабина составляет 307 мл/мин. После приема внутрь период полувыведения эмтрицитабина составляет около 10 часов. Тенофовир главным образом выводится почками, как путем фильтрации, так и с помощью системы активного канальцевого транспорта. Примерно 70-80% от введенной дозы экскретируется в неизмененном виде с мочой после внутривенного применения. Наблюдаемый клиренс тенофовира составлял, в среднем, около 307 мл/мин. Почечный клиренс составлял примерно 210 мл/мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что активная канальцевая секреция является важной частью процесса выведения тенофовира. После перорального приема период полувыведения тенофовира составляет приблизительно 12-18 часов. Фармакокинетика у особых групп пациентов Пожилые пациенты Фармакокинетику эмтрицитабина или тенофовира у пожилых пациентов (в возрасте 65 лет и старше) не изучали. Пол Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира у пациентов мужского и женского пола сходна. Раса Не обнаружено клинически значимых различий фармакокинетики эмтрицитабина у представителей с разным этническим происхождением. Особенности фармакокинетики тенофовира у представителей разных этнических групп не изучались. Дети В целом, фармакокинетические параметры эмтрицитабина у новорожденных, детей (в возрасте от 4 месяцев до 18 лет) схожи с теми, что наблюдаются у взрослых. Фармакокинетика тенофовира у детей (до 18 лет) не изучалась. Нарушение функции почек Существуют немногочисленные данные по фармакокинетике эмтрицитабина и тенофовира у пациентов с нарушением функции почек после одновременного приема в виде отдельных препаратов или в составе комбинированного препарата. Фармакокинетические параметры определяли при однократном приеме 200 мг эмтрицитабина или 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата пациентами с нарушениями функции почек различной степени тяжести, при отсутствии инфицирования ВИЧ. Степень тяжести нарушения функции почек определяли по величине клиренса креатинина (КК) (функция почек не нарушена, если КК>80 мл/мин, легкое нарушение - если КК составляет 50-79 мл/мин, нарушение средней степени при КК 30-49 мл/мин и тяжелое нарушение - при КК 10-29 мл/мин). Средние значения (% CV) экспозиции эмтрицитабина повышаются от 12 мкг*ч/мл (25%) у пациентов при отсутствии нарушений функции почек и до 20 мкг*ч/мд (6%). 25 мкг*ч/мл (23%) и 34 мкг*ч/мл (6%) у пациентов с легкими, средней степени и тяжелыми нарушениями функции почек, соответственно. Средние значения (%CV) экспозиции тенофовира повышаются от 2185 нг*ч/мл (12%) у пациентов с нормальной функцией почек до 3064 нг*ч/мл (30%), 6009 нг*ч/мл (42%) и 15985 нг*ч/мл (45%) у пациентов с легкими, средней степени и тяжелыми нарушениями функции почек, соответственно. Пациентам с КК 30-49 мл/мин рекомендуется коррекция интервала между приемами доз препарата Доквир. Применение комбинированного препарата противопоказано у пациентов с КК<30 мл/мин или тем, кто находится на гемодиализе. Было проведено небольшое клиническое исследование по оценке безопасности, противовирусной активности и фармакокинетики тенофовира дизопроксила фумарата в комбинации с эмтрицитабином у ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушением функции почек. В подгруппе пациентов с исходным клиренсом креатинина 50-60 мл/мин прием препарата 1 раз в сутки приводил к 2-4 разовому повышению экспозиции тенофовира и ухудшению функции почек. Нарушение функции печени Фармакокинетика комбинированного препарата у пациентов с нарушением функции печени не изучалась. Однако необходимость в коррекции дозы препарата для пациентов с нарушением функции печени маловероятна. Фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов, не инфицированных вирусом гепатита В (ВГВ) с разными степенями нарушения функции печени не исследовалась. В целом, фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов, инфицированных ВГВ, была аналогична фармакокинетике у здоровых и ВИЧ-инфицированных пациентов. Разовая доза 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата принималась пациентами, не инфицированными ВИЧ, с нарушением функции печени различной степени, определяемым по классификации Чайлд-Пью. У пациентов с нарушением функции печени существенных изменений параметров фармакокинетики тенофовнра не отмечалось, что предполагает отсутствие необходимости в коррекции дозы. Средние (% CV) значения Сmax и AUCo-∞ тенофовира составляли 223 (34,8%) нг/мл и 2050 (50,8%) нг*ч/мл, соответственно, у лиц без нарушения функции печени, 289 (46,0%) нг/мл и 2310 (43,5%) нг*ч/мл у лиц с нарушением функции печени средней степени, и 305 (24,8%) нг/мл и 2740 (44,0%) нг*ч/мл у лиц с тяжелым нарушением функции печени. Показания к применению Лечение ВИЧ-1 инфекции: Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых в комплексной терапии с другими антиретровирусными препаратами. Лечение ВИЧ-1 инфекции у подростков с 12 лет, имеющих резистентность к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы или которым не подходят схемы лечения на основе агентов первой линии вследствие токсичности. Доконтактная профилактика (ДКП): В сочетании со способами безопасного секса для ДКП с целью снижения риска передачи половым путем ВИЧ-1 инфекции у взрослых при повышенном риске. Противопоказания Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту препарата. Детский возраст до 12 лет (эффективность и безопасность не установлена) (для показания «Лечение ВИЧ-1 инфекции»). Детский возраст до 18 лет (для показания «Доконтактная профилактика (ДКП)»). Пациенты детского возраста до 18 лет с нарушением функции почек. Почечная недостаточность тяжелой степени (КК <30 мл/мин) или ХПН, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена у данной популяции пациентов). Период грудного вскармливания. Одновременный прием с другими препаратами, содержащими эмтрицитабин, тенофовир или других цитидиновых аналогов, таких как ламивудин. Одновременный прием с адефовиром. У пациентов с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозогалактозной мальабсорбцией. Применение для доконтактной профилактики у лиц с неизвестным или положительным ВИЧ-1 статусом, пациентам с нарушением функции почек (КК < 60 мл/мин). С осторожностью У пациентов с сахарным диабетом; у пожилых пациентов (в возрасте старше 65 лет); у пациентов с нарушением функции почек; у пациентов, одновременно принимающих другие лекарственные препараты, обладающие нефротоксическим действием (аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, интерлейкин-2, цидофовир); нестероидные противовоспалительные препараты; ингибиторы протеазы ВИЧ, усиленные ритонавиром или кобицистатом; у пациентов с указанием на заболевание печени в анамнезе, включая гепатиты; совместный прием тенофовира и диданозина не рекомендован; противовирусные препараты для лечения вирусного гепатита В (ВГВ); пациентам с нарушением функции почек (КК ?60 мл/мин) (для показания «Лечение ВИЧ1-инфекции»); пациентам с остеопорозом, имеющим высокий риск переломов. Применение при беременности и кормлении грудью Беременность Данные, полученные на выборке среднего объема у беременных (от 300 до 1000 исходов беременности), указывают на отсутствие пороков развития или токсического воздействия на плод/новорожденного, которые были бы связаны с приемом эмтрицитабина или тенофовира. Исследования па животных не указывали на токсическое воздействие эмтрицитабина и тенофовира на репродуктивную функцию. Таким образом, при необходимости, может быть рассмотрена возможность применения препарата Доквир во время беременности. Период грудного вскармливания Исследования показали, что эмтрицитабин и тенофовир выделяются в грудное молоко. Данные о влиянии эмтрицитабина и тенофовира на новорожденных/детей недостаточны. Поэтому не следует применять препарат Доквир в период кормления грудью. В целом, женщинам, инфицированным ВИЧ, не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи ВИЧ ребенку. Фертильность Не имеется данных о влиянии комбинированного препарата на фертильность у людей. Исследования у животных не указывают на вредное воздействие эмтрицитабина или тенофовира на фертильность. Способ применения и дозы Внутрь, предпочтительно с едой. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать. Таблетку препарата Доквир можно принять сразу после ее растворения приблизительно в 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока. Назначение препарата Доквир должен инициировать врач, который имеет опыт в лечении ВИЧ-инфекции. Дозы Взрослые и подростки в возрасте 12 лет и старше и весом не менее 35 кг: 1 таблетка в сутки. Профилактика ВИЧ у взрослых: 1 таблетка в сутки В случае необходимости коррекции дозы или прекращения приема одного из компонентов препарата Доквир, пациента следует перевести на прием отдельных препаратов эмтрицитабина или тенофовира. Пожалуйста, обратитесь к инструкции по медицинскому применению указанных препаратов. Если прием дозы был пропущен, и прошло менее 12 часов от обычного времени приема дозы, то пациенту следует как можно скорее принять препарат Доквир и вернуться к обычному режиму приема препарата. Если в случае пропущенного приема дозы препарата Доквир прошло более 12 часов от обычного времени приема препарата, то пациенту не следует принимать пропущенную дозу, но необходимо вернуться к обычному режиму приема препарата. Если в течение 1 часа после приема препарата Доквир возникла рвота, следует принять еще одну таблетку. Если рвота возникла более чем через 1 час после приема препарата Доквир, то еще одну таблетку принимать не следует. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Коррекция дозы не требуется. Нарушение функции почек Эмтрицитабин и тенофовир выводятся из организма с мочой, поэтому у лиц с нарушением функции почек отмечается более длительный период выведения эмтрицитабина и тенофовира. Взрослые с нарушением функции почек Препарат Доквир следует применять у отдельных лиц с КК<80 мл/мин, если потенциальная польза лечения считается превышающей потенциальный риск. Дети с нарушением функции почек Применение препарата не рекомендуется у лиц в возрасте до 18 лет с нарушением функции почек. Нарушение функции печени Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени не требуется. Дети Эффективность и безопасность применения препарата Доквир у детей до 12 лет пока не установлена. Побочное действие Краткие данные о профиле безопасности ВИЧ-1 инфекция Среди побочных реакций, возможно связанных с эмтрицитабином и/или тенофовиром, в открытом рандомизированном клиническом исследовании взрослых чаще всего сообщалось о тошноте (12%) и диарее (7%). Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира в этом исследовании соответствовал предыдущему опыту использования этих препаратов, когда каждый из них применялся с другими антиретровирусными препаратами. Доконтактная профилактика В ходе двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследований с участием 2830 неинфицированных ВИЧ-1 взрослых лиц, которые получали тенофовир и эмтрицитабин один раз в сутки в качестве доконтактной профилактики, никаких новых нежелательных реакций в связи с приемом тенофовира и эмтрицитабина выявлено не было. Пациентов наблюдали в среднем в течение 71 и 87 недель, соответственно. Наиболее частой нежелательной реакцией в группе тенофовира и эмтрицитабина одного из исследований была головная боль (1 %). Побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и в рутинной клинической практике у ВИЧ-1 инфицированных пациентов, рассматриваемые как возможно связанные с компонентами препарата Доквир, приводятся ниже по классам систем органов и частоте. В рамках каждой группы по частоте побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности. Побочные реакции по частоте Эмтрицитабин Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения; анемия Нарушения со стороны иммунной системы: аллергическая реакция Нарушения со стороны обмена веществ и питания: гипергликемия, гипертриглицеридемия Нарушения психики: необычные сновидения, бессонница Нарушения со стороны нервной системы: головокружение Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, тошнота; часто - общее повышение активности амилазы, в том числе амилазы поджелудочной железы, повышение активности липазы, рвота, боли в животе, диспепсия. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности ACT и/или АЛТ, гипербилирубинемия. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - везикулобулезная, пустулезная, макулопапулезная сыпь, кожная сыпь, кожный зуд, крапивница, изменение цвета кожи (усиление пигментации); нечасто - ангионевротический отек. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - повышение активности креатинкиназы. Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - боль, астения Тенофовир Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гипофосфатемия; нечасто - гипокалиемия; редко - лактоацидоз. Нарушения со стороны нервной системы: часто: головокружение, головная боль. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, рвота, тошнота; часто - боли в животе, вздутие, метеоризм; нечасто - панкреатит. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности «печеночных» трансаминаз; редко - жировая дистрофия печени, гепатит. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожная сыпь; редко - ангионевротический отек.