Арава таблетки покрыт. п/о 10мг, №30 Опелла

Торговое наименование Арава®. Международное непатентованное наименование Лефлуномид. Лекарственная форма Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Состав Одна таблетка Арава® 10 мг содержит: Одна таблетка Арава® 10 мг содержит: действующее вещество: лефлуномид – 10,00 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат – 78,00 мг; крахмал кукурузный – 50,00 мг; повидон К 25 (поливидон К 25) – 3,50 мг; кремния диоксид коллоидный – 0,50 мг; магния стеарат – 0,50 мг; кросповидон – 7,50 мг. Описание Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета с маркировкой «ZBN» на одной стороне. Фармакотерапевтическая группа Иммунодепрессанты; селективные иммунодепрессанты. Код АТХ L04AA13. Фармакологические свойства Фармакодинамика Препарат Арава® принадлежит к классу базисных противоревматических препаратов и обладает антипролиферативными, иммуномодулирующими, иммуносупрессивными и противовоспалительными свойствами. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротатдегидрогеназу и обладает антипролиферативной активностью. Активный метаболит А771726 в условиях in vitro ингибирует вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность активного метаболита А771726 проявляется, по-видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет ингибирующее действие активного метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что активный метаболит А771726 избирательно связывается с ферментом дегидрооротатдегидрогеназой, чем объясняется его свойство ингибировать этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития ревматоидного артрита. Одновременно активный метаболит А771726 ингибирует экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 (СВ-25) и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом. Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит. Лефлуномид уменьшает симптомы и замедляет прогрессирование поражения суставов при активной форме ревматоидного артрита и псориатического артрита. Терапевтический эффект обычно проявляется через 4–6 недель и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4–6 месяцев. Фармакокинетика Лефлуномид быстро превращается в активный метаболит А771726 (первичный метаболизм происходит в кишечной стенке и печени). В плазме, моче или кале были выявлены лишь следовые количества неизмененного лефлуномида. Единственным определяемым метаболитом является активный метаболит А771726, ответственный за основные свойства препарата in vivo. Всасывание Всасывание При приеме внутрь абсорбируется от 82 до 95 % препарата. Максимальные плазменные концентрации (Cmax) активного метаболита А771726 определяются от 1 до 24 ч после однократно принятой дозы. Лефлуномид может приниматься вместе с пищей. Из-за очень длительного периода полувыведения активного метаболита А771726 (около 2-х недель) использовалась нагрузочная доза 100 мг в сутки в течение 3-х дней. Это позволило быстро достигнуть равновесного состояния плазменной концентрации активного метаболита А771726. Без нагрузочной дозы для достижения равновесной концентрации потребовался бы 2-месячный прием препарата. В исследованиях с многократным применением препарата фармакокинетические параметры активного метаболита А771726 были дозозависимыми в диапазоне доз от 5 до 25 мг. В этих исследованиях клинический эффект был тесно связан с плазменной концентрацией активного метаболита А771726 и суточной дозой лефлуномида. При приеме суточной дозы 20 мг средние плазменные концентрации активного метаболита А771726 при равновесном состоянии имели значение 35 мкг/мл. Распределение Распределение В плазме происходит быстрое связывание активного метаболита А771726 с альбуминами. Несвязанная фракция активного метаболита А771726 составляет примерно 0,62 %. Связывание активного метаболита А771726 более вариабельно и несколько снижается у пациентов с ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью. Метаболизм Метаболизм Лефлуномид метаболизируется до одного главного (А771726) и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлюорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в активный метаболит А771726 и последующий метаболизм самого А771726, контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточных фракциях. Исследования взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома Р450) и рифампицином (неспецифическим индуктором цитохрома Р450) показали, что in vivo изоферменты СYP вовлечены в метаболизм лефлуномида только в незначительной степени. Выведение Выведение Выведение активного метаболита А771726 из организма медленное и характеризуется клиренсом 31 мл/ч. Лефлуномид выводится с калом (вероятно, за счет экскреции с желчью) и мочой. Период полувыведения составляет около 2 недель. Особые группы пациентов Пациенты с почечной недостаточностью Пациенты с почечной недостаточностью Фармакокинетика активного метаболита А771726 у пациентов, находящихся на хроническом амбулаторном перитонеальном диализе (ХАПД), подобна таковой у здоровых добровольцев. Более быстрое выведение активного метаболита А771726 наблюдается у пациентов, находящихся на гемодиализе, что связано не с экстракцией препарата в диализат, а с вытеснением его из связи с белком. Хотя клиренс активного метаболита А771726 увеличивается приблизительно в 2 раза, конечный период полувыведения является подобным таковому у здоровых добровольцев, так как одновременно увеличивается объем распределения. Пациенты с печеночной недостаточностью Пациенты с печеночной недостаточностью Данные о фармакокинетике препарата у пациентов с печеночной недостаточностью отсутствуют. Пациенты пожилого возраста Пациенты пожилого возраста У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) фармакокинетические данные примерно соответствуют средней возрастной группе. Дети Дети Фармакокинетические характеристики у пациентов младше 18 лет не изучались. Показания к применению Препарат Арава® показан к применению у взрослых в возрасте 18 лет и старше. Активная форма ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов (в качестве базисного препарата). Активная форма псориатического артрита. Противопоказания Гиперчувствительность к лефлуномиду, терифлуномиду или любому из вспомогательных веществ препарата. Нарушения функции печени. Тяжелый иммунодефицит (например, синдром приобретенного иммунного дефицита [СПИД]). Серьезные нарушения костномозгового кроветворения, тяжелая анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения, не связанные с ревматоидным или псориатрическим артритом. Тяжелые неконтролируемые инфекции. Умеренная или тяжелая почечная недостаточность (ввиду небольшого опыта клинического применения). Тяжелая гипопротеинемия (например, при нефротическом синдроме). Беременность, женщины с репродуктивным потенциалом, не исключающие возможность забеременеть в период лечения лефлуномидом; после завершения лечения лефлуномидом женщинам нельзя беременеть до тех пор, пока плазменная концентрация активного метаболита А771726 остается выше 0,02 мг/л (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). Перед началом лечения лефлуномидом следует исключить беременность. Период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). Мужчины, получающие лечение лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном неблагоприятном влиянии лефлуномида на сперматозоиды. В период применения препарата мужчинам необходимо принимать меры по предохранению от беременности партнерши (см. раздел «Особые указания»). Возраст пациентов младше 18 лет (отсутствуют данные по эффективности и безопасности в этой группе пациентов). Дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (так как в препарате содержится лактоза). Одновременное применение лефлуномида с терифлуномидом не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»). С осторожностью Пациенты с интерстициальными заболеваниями легких (повышенный риск развития интерстициального поражения легких, см. раздел «Особые указания»). Пациенты с легкой и умеренной степенью выраженности анемии, лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении и нарушениями костномозгового кроветворения (в том числе в анамнезе). Пациенты, недавно получавшие или получающие одновременно с лефлуномидом лекарственные препараты с иммуносупрессивным или гематотоксическим действием. Пациенты с не связанными с ревматоидным артритом значимыми отклонениями от нормы гематологических показателей до начала лечения лефлуномидом (требуется частый гематологический контроль, см. раздел «Особые указания»). Возраст старше 60 лет, одновременное применение других нейротоксических препаратов и сахарный диабет (повышенный риск развития периферической нейропатии, см. раздел «Особые указания»). Почечная недостаточность легкой степени тяжести (ограниченный опыт клинического применения). Применение при беременности и в период грудного вскармливания Беременность Беременность Клинических исследований по оценке применения лефлуномида у беременных женщин не проводилось. Однако активный метаболит лефлуномида A771726 обладает тератогенным действием у животных (крысы, кролики) и может оказать вредное влияние на плод у человека. Лефлуномид противопоказан беременным женщинам и женщинам с репродуктивным потенциалом, не использующих адекватные способы контрацепции в период лечения лефлуномидом и после окончания лечения до тех пор, пока концентрация активного метаболита лефлуномида A771726 в плазме крови не снизится менее 0,02 мг/мл. До начала лечения лефлуномидом беременность должна быть исключена. Пациентки должны быть информированы о том, что в случае наступления задержки менструации или при наличии иной причины, предполагающей наступление беременности, они должны незамедлительно сообщить об этом врачу, чтобы сделать тест на беременность. В случае подтверждения наступления беременности врач должен обсудить с пациенткой возможный риск, которому подвергается данная беременность. Возможно, что быстрое снижение концентрации активного метаболита А771726 в плазме крови в самом начале задержки менструации с помощью описанной ниже процедуры ускоренного выведения препарата поможет снизить риск, которому подвергается эмбрион со стороны лефлуномида. Женщинам, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть, рекомендуется проводить процедуру ускоренного выведения препарата, чтобы быть уверенными в том, что плод не будет подвержен воздействию токсичных концентраций активного метаболита А771726 (контрольная концентрация ниже 0,02 мг/л). Период ожидания Период ожидания Без процедуры ускоренного выведения препарата в зависимости от концентрации активного метаболита A771726 в плазме до <0,02 мг/л может продолжаться до 2 лет. Первый раз концентрация активного метаболита А771726 в плазме крови определяется по истечении 2-летнего периода ожидания. После этого необходимо определить концентрацию активного метаболита А771726 в плазме крови как минимум через 14 дней. Процедура ускоренного выведения препарата Процедура ускоренного выведения препарата После прекращения лечения лефлуномидом: 50 г активированного угля, измельченного в порошок, применяется 4 раза в сутки в течение 11 дней. После проведения процедуры ускоренного выведения препарата необходимо 2 раза провести проверку концентрации активного метаболита А771726 в плазме крови с интервалом как минимум в 14 дней, и выждать до момента оплодотворения 1,5 месяца с того момента, когда концентрация активного метаболита А771726 в плазме крови впервые будет зафиксирована <0,02 мг/л. Необходимо проинформировать женщин с репродуктивным потенциалом о том, что должно пройти 2 года после прекращения лечения лефлуномидом, прежде чем они могут пытаться забеременеть. Если 2-летний период ожидания при надежной контрацепции кажется необоснованным, можно посоветовать провести процедуру ускоренного выведения препарата в профилактических целях. Активированный уголь может влиять на абсорбцию эстрогенов и прогестагенов, поэтому надежные пероральные противозачаточные средства не могут обеспечить гарантии контрацепции в период ускоренного выведения препарата с помощью активированного угля. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции. Период грудного вскармливания Период грудного вскармливания Исследования на животных показали, что лефлуномид и его метаболиты проникают в грудное молоко. Поэтому женщины в период грудного вскармливания не должны принимать лефлуномид. В зависимости от важности лечения для матери следует решить, будет ли проводиться грудное вскармливание или будет начато лечение лефлуномидом, при котором следует прекратить грудное вскармливание. Способ применения и дозы Лечение лефлуномидом должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ревматоидного артрита и псориатического артрита. По поводу рекомендаций по контролю за лечением см. раздел «Особые указания». Режим дозирования Режим дозирования Лечение ревматоидного артрита Лечение ревматоидного артрита лефлуномидом обычно начинают с нагрузочной дозы 100 мг 1 раз в сутки в течение 3-х дней (для этого имеется форма выпуска таблетки 100 мг по 3 таблетки в упаковке). Однако исключение применения нагрузочной дозы может снизить риск развития нежелательных реакций (особенно со стороны желудочно-кишечного тракта и влияние на активность печеночных ферментов в крови). Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 20 мг лефлуномида 1 раз в сутки. При приеме поддерживающей дозы 20 мг 1 раз в сутки сразу с начала лечения (то есть без приема нагрузочной дозы) эффективность препарата при ревматоидном артрите не уменьшалась. В случае плохой переносимости дозы 20 мг возможно снижение дозы до 10 мг 1 раз в сутки (поэтому в наличии имеются таблетки по 10 мг и 20 мг). Лечение псориатического артрита Лечение лефлуномидом псориатического артрита также начинается с нагрузочной дозы 100 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней. Поддерживающая доза составляет 20 мг лефлуномида 1 раз в сутки. При обоих показаниях терапевтический эффект обычно проявляется через 4 недели и может нарастать в дальнейшем до 4–6 месяцев. Терапия обычно проводится в течение длительного времени. Особые группы пациентов Пациенты с нарушением функции печени Пациенты с нарушением функции печени Рекомендации по коррекции дозы или отмене препарата в зависимости от выраженности или стойкости подъема аланинаминотрансферазы (АЛТ) на фоне приема препарата см. в разделе «Особые указания». Пациенты с нарушением функции почек Пациенты с нарушением функции почек Имеющегося в настоящее время опыта недостаточно для специальных рекомендаций по режиму дозирования у пациентов с нарушенной функцией почек. Следует учитывать, что активный метаболит лефлуномида A771726 имеет высокое сродство к белкам. Пациенты пожилого возраста Пациенты пожилого возраста Не требуется коррекции дозы у пациентов старше 65 лет. Способ применения Способ применения Таблетки необходимо проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости. Прием пищи не влияет на всасывание лефлуномида. Побочное действие Инфекции и инвазии Редко: тяжелые инфекции и сепсис (с возможным летальным исходом). В большинстве таких сообщений пациенты получали другую иммуносупрессивную терапию и помимо ревматического заболевания имели сопутствующие заболевания, которые могли повышать предрасположенность пациентов к инфекциям. Лекарственные препараты с иммуносупрессивным действием могут повышать восприимчивость пациентов к инфекциям, в том числе к оппортунистическим инфекциям. В клинических исследованиях у пациентов, получавших лефлуномид, несколько возрастала частота ринитов, бронхитов и пневмоний, хотя в целом частота инфекций была сопоставима. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) Известно, что при применении некоторых иммуносупрессивных препаратов увеличивается риск малигнизации, особенно риск развития лимфопролиферативных заболеваний. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Часто: лейкопения (количество лейкоцитов в периферической крови > 2×109/л). Нечасто: анемия, тромбоцитопения (количество тромбоцитов в периферической крови < 100×109/л). Редко: лейкопения (количество лейкоцитов в периферической крови < 2×109/л), эозинофилия, панцитопения. Очень редко: агранулоцитоз. Недавно предшествующее, одновременное или последующее применение потенциально миелотоксичных препаратов может быть ассоциировано с более высоким риском нежелательных реакций со стороны крови. Нарушения со стороны иммунной системы Часто: легкие аллергические реакции (включая макуло-папулезную сыпь и другие виды сыпи), зуд, экзема, сухость кожи, усиленное выпадение волос. Нечасто: крапивница. Очень редко: серьезные анафилактические/анафилактоидные реакции, синдром Стивенса – Джонсона (многоформная эритема), токсический эпидермальный некролиз (в полученных сообщениях причинно-следственная связь с лечением не могла быть установлена, но не может быть исключена), васкулит, в том числе кожный некротизирующий васкулит (из-за основного заболевания причинно-следственная связь с терапией лефлуномидом не могла быть установлена). Нарушения метаболизма и питания Часто: снижение массы тела. Нечасто: гипокалиемия. Частота неизвестна: небольшое повышение липидов, небольшое снижение фосфатов, небольшое повышение активности лактатдегидрогеназы, креатинфосфокинзы, гипоурикемия за счет выведения мочевой кислоты. Нарушения со стороны нервной системы Часто: головная боль, головокружение, парестезия. Нечасто: нарушения вкусового восприятия, тревога. Очень редко: периферическая нейропатия. Нарушения со стороны сосудов Часто: повышение артериального давления. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Редко: интерстициальные заболевания легких (включая интерстициальный пневмонит) с возможным летальным исходом. Частота неизвестна: легочная гипертензия. Желудочно-кишечные нарушения Часто: диарея, тошнота, рвота, анорексия, поражение слизистой оболочки полости рта (например, афтозный стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта), боли в животе, колит, включая микроскопический колит. Очень редко: панкреатит. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Часто: повышение активности печеночных трансаминаз (особенно АЛТ, реже – гаммаглютамилтранспептидазы и щелочной фосфатазы), гипербилирубинемия. Редко: гепатит, желтуха/холестаз. Очень редко: тяжелые поражения печени, такие как печеночная недостаточность, острый некроз печени, которые могут быть с летальным исходом. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Частота неизвестна: кожная красная волчанка, пустулезный псориаз или обострение псориаза, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) (см. раздел «Особые указания»), язвенные поражения кожи. Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани Частота неизвестна: тендосиновит и разрыв сухожилий (причинная взаимосвязь с лечением лефлуномидом не установлена). Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Частота неизвестна: почечная недостаточность. Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез Частота неизвестна: нельзя исключить незначительное обратимое снижение концентрации спермы, общего количества сперматозоидов и их подвижности. Общие нарушения и реакции в месте введения Часто: астения. Передозировка Симптомы Симптомы Сообщалось о хронической передозировке у пациентов, получавших лефлуномид в дозе, до 5 раз превышающую рекомендуемую суточную дозу, а также об острой передозировке у взрослых и детей. В большинстве случаев передозировки не сообщалось о развитии нежелательных реакций. Возникающие нежелательные реакции были сопоставимы с профилем безопасности лефлуномида.