Лориста Н таблетки покрыт. п/о 12,5мг+50мг, №90

Торговое наименование Лориста® Н Международное непатентованное или группировочное наименование Гидрохлоротиазид + лозартан Лекарственная форма Таблетки, покрытые пленочной оболочкой Состав 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: Действующие вещества: гидрохлоротиазид - 12,50 мг, лозартан калия - 50,00 мг. Вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая (тип 102), лактозы моногидрат, магния стеарат. Оболочка пленочная: гипромеллоза, макрогол-4000, краситель хинолиновый желтый (Е104), титана диоксид (Е171), тальк. Описание Овальные, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от желтого до желтого с зеленоватым оттенком цвета, с риской на одной стороне. Вид на изломе: белая шероховатая масса с пленочной оболочкой от желтого до желтого с зеленоватым оттенком цвета. Фармакотерапевтическая группа Средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему; антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II), комбинации; антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики . Код АТХ C09DA01 Фармакологические свойства Механизм действия Гидрохлоротиазид Гидрохлоротиазид Механизм антигипертензивного действия тиазидов неизвестен. Тиазиды обычно не оказывают влияния на нормальный уровень артериального давления (АД). Гидрохлоротиазид является диуретиком и гипотензивным средством. Он воздействует на реабсорбцию электролитов в дистальных канальцах почек. Гидрохлоротиазид приблизительно в равной степени увеличивает экскрецию ионов натрия и хлора. Натрийурез может сопровождаться небольшой потерей ионов калия и бикарбоната. При приеме внутрь диуретический эффект развивается в течение 2 часов, достигает максимума в среднем через 4 часа и продолжается от 6 до 12 часов. Лозартан Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором, главным активным гормоном ренинангиотензин-альдостероновой системы (РААС), а также решающим патофизиологическим звеном при развитии артериальной гипертензии. Ангиотензин II связывается с AT1-рецепторами, находящимися во многих тканях (в гладкомышечных тканях сосудов, в надпочечниках, почках и сердце), и выполняет несколько важных биологических функций, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Кроме этого, ангиотензин II стимулирует разрастание гладкомышечных клеток. АТ2-рецепторы – второй тип рецепторов, с которыми связывается ангиотензин II, но его роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы неизвестна. Лозартан – селективный антагонист AT1-рецепторов ангиотензина II, высокоэффективный при приеме внутрь. Лозартан и его фармакологически активный карбоксилированный метаболит (Е-3174) как in vitro, так и in vivo блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II независимо от его источника или пути синтеза. В отличие от некоторых пептидных антагонистов ангиотензина II лозартан не обладает свойствами агониста. Лозартан избирательно связывается с AT1-рецепторами и не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионных каналов, играющих важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Кроме того, лозартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) (кининаза II), отвечающий за разрушение брадикинина. Следовательно, эффекты, напрямую не связанные с блокадой AT1-рецепторов, такие как усиление брадикинин-опосредованных эффектов или развитие отеков (лозартан 1,7%, плацебо 1,9%), не имеют отношения к действию лозартана. Гидрохлоротиазид + лозартан Компоненты препарата Лориста® Н оказывают аддитивное антигипертензивное действие, снижая уровень АД в большей степени, чем каждый из действующих веществ в отдельности. Считается, что данный эффект обусловлен взаимодополняющим действием обоих действующих веществ. Вследствие диуретического эффекта гидрохлоротиазид повышает активность ренина плазмы (АРП) крови, стимулирует секрецию альдостерона, увеличивает концентрацию ангиотензина II и снижает содержание калия в сыворотке крови. Прием лозартана блокирует все физиологические эффекты ангиотензина II и вследствие подавления эффектов альдостерона может способствовать снижению потери калия, связанной с приемом диуретика. Лозартан обладает умеренным и преходящим урикозурическим эффектом. Гидрохлоротиазид вызывает небольшое повышение концентрации мочевой кислоты в крови. Комбинация лозартана и гидрохлоротиазида способствует уменьшению выраженности гиперурикемии, вызванной диуретиком. Фармакодинамика Гидрохлоротиазид Гидрохлоротиазид Механизм антигипертензивного действия тиазидов неизвестен. Обычно тиазиды не влияют на нормальные значения АД. Гидрохлоротиазид является диуретическим и гипотензивным средством. Он воздействует на механизм реабсорбции электролитов в дистальных извитых почечных канальцах. Гидрохлоротиазид увеличивает экскрецию натрия и хлорида приблизительно в эквивалентных количествах. Натрийурез может сопровождаться некоторой потерей ионов калия и бикарбоната. После приема внутрь диурез начинается в течение 2 часов, достигает максимума в течение примерно 4 часов и длится примерно 6–12 часов. Лозартан Лозартан Лозартан подавляет повышение систолического и диастолического АД при инфузии ангиотензина II. В момент достижения максимальной концентрации лозартана в плазме крови (Сmaх) после приема лозартана в дозе 100 мг вышеуказанный эффект ангиотензина II подавляется приблизительно на 85%, а через 24 часа после однократного и многократного приемов – на 26–39%. В период приема лозартана устранение отрицательной обратной связи, заключающейся в подавлении ангиотензином II секреции ренина, ведет к увеличению АРП. Увеличение АРП приводит к увеличению концентрации ангиотензина II в плазме крови. При длительном (6-недельном) лечении пациентов с артериальной гипертензией лозартаном в дозе 100 мг/сут наблюдалось 2–3 кратное увеличение концентрации ангиотензина II в плазме крови в момент достижения Сmaх лозартана. У некоторых пациентов наблюдалось еще большее увеличение концентрации ангиотензина II, особенно при небольшой длительности лечения (2 недели). Несмотря на это, в процессе лечения антигипертензивный эффект и снижение концентрации альдостерона в плазме крови проявлялись через 2 и 6 недель терапии, что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина II. После отмены лозартана АРП и концентрация ангиотензина II снижались в течение 3 суток до значений, наблюдавшихся до начала приема лозартана. Влияние комбинации гидрохлоротиазид + лозартан на АРП и концентрацию ангиотензина II было сходным с наблюдаемыми эффектами при приеме лозартана в дозе 50 мг. Поскольку лозартан является специфическим антагонистом AT1-рецепторов ангиотензина II, он не ингибирует АПФ (кининаза II) – фермент, который инактивирует брадикинин. Исследование, в котором сравнивались эффекты лозартана в дозах 20 мг и 100 мг с эффектами ингибитора АПФ по влиянию на ангиотензин I, ангиотензин II и брадикинин, показало, что лозартан блокирует эффекты ангиотензин I и ангиотензина II, не оказывая влияния на эффекты брадикинина. Это обусловлено специфичным механизмом действия лозартана. Ингибитор АПФ блокировал ответные реакции на ангиотензин I и повышал выраженность эффектов, обусловленных действием брадикинина, не влияя на выраженность ответа на ангиотензин II, что демонстрирует фармакодинамическое различие между лозартаном и ингибиторами АПФ. Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови, а также антигипертензивный эффект лозартана возрастают с увеличением дозы препарата. Так как лозартан и его активный метаболит являются АРА II, они оба вносят вклад в антигипертензивный эффект. В исследовании с однократным приемом лозартана в дозе 100 мг, в которое включались здоровые добровольцы (мужчины), прием препарата внутрь в условиях высоко- и малосолевой диеты не влиял на скорость клубочковой фильтрации (СКФ), эффективный почечный плазмоток и фильтрационную фракцию. Лозартан обладал натрийуретическим эффектом, который был более выражен при малосолевой диете и, по-видимому, не был связан с подавлением ранней реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах. Лозартан также вызывал преходящее увеличение выделения мочевой кислоты почками. У пациентов с артериальной гипертензией, протеинурией (не менее 2 г/24 часа) без сахарного диабета и принимающих лозартан в течение 8 недель в дозе 50 мг с постепенным увеличением до 100 мг, наблюдалось достоверное снижение протеинурии (на 42%), фракционной экскреции альбумина и иммуноглобулинов (IgG). У данных пациентов лозартан стабилизировал СКФ и уменьшал фильтрационную фракцию. У женщин в постменопаузальном периоде с артериальной гипертензией, принимавших лозартан в дозе 50 мг в течение 4 недель, не было выявлено влияния терапии на почечный и системный уровень простагландинов. Лозартан не влияет на вегетативные рефлексы и не обладает длительным эффектом в отношении концентрации норадреналина в плазме крови. У пациентов с артериальной гипертензией лозартан в дозах до 150 мг/сут не вызывал клинически значимых изменений концентрации триглицеридов натощак, общего холестерина и холестерина липопротеинов высокой плотности. В тех же дозах лозартан не оказывал влияния на концентрацию глюкозы в крови натощак. В целом лозартан вызывал снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (как правило, менее 0,4 мг/дл), сохранявшееся при длительном лечении. В контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с артериальной гипертензией случаев отмены препарата в связи с увеличением концентрации креатинина или содержания калия в сыворотке крови не зарегистрировано. В 12-недельном параллельном исследовании, в которое включали пациентов с левожелудочковой недостаточностью (II–IV функциональный класс по классификации NYHA), большинство из которых принимали диуретики и/или сердечные гликозиды, сравнивались эффекты лозартана в дозах 2,5, 10, 25 и 50 мг/сут с плацебо. В дозах 25 и 50 мг/сут препарат проявлял положительные гемодинамические и нейрогормональные эффекты, которые сохранялись на протяжении всего исследования. Гемодинамические эффекты включали увеличение сердечного индекса и снижение давления заклинивания в легочных капиллярах, а также снижение общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС), среднего системного АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС). Частота возникновения артериальной гипотензии у данных пациентов зависела от дозы препарата. Нейрогормональные эффекты включали снижение концентрации альдостерона и норадреналина в плазме крови. Гидрохлоротиазид + лозартан Препарат Лориста® Н является комбинированным препаратом лозартана и гидрохлоротиазида. У пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка лозартан, в том числе в комбинации с гидрохлоротиазидом, уменьшает риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, что было доказано с помощью оценки комбинированной частоты развития инсульта и инфаркта миокарда, а также показателя сердечно-сосудистой смертности у данной категории пациентов. Фармакокинетика Фармакокинетика лозартана и гидрохлоротиазида при одновременном приеме не отличается от таковой при их раздельном применении. Гидрохлоротиазид Гидрохлоротиазид Всасывание и распределение Гидрохлоротиазид неполно, однако довольно быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). После приема внутрь в дозе 100 мг максимальная концентрация (Сmax) гидрохлоротиазида в плазме крови достигается через 1,5–2,5 часа. На максимуме диуретической активности (примерно через 4 часа после приема) концентрация гидрохлоротиазида в плазме крови составляет 2 мкг/мл. Связь с белками плазмы крови составляет 40%. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и экскретируется в грудное молоко, не проникает через гематоэнцефалический барьер. Метаболизм Гидрохлоротиазид в организме человека не метаболизируется. Выведение Первичный путь выведения через почки (фильтрация и секреция) в неизмененном виде. Примерно 61% принятой внутрь дозы выводится в течение 24 часов. У пациентов с нормальной почечной функцией период полувыведения (Т1/2) составляет от 5,6 до 14,8 часов (в среднем 6,4 часа). Фармакокинетика у отдельных групп пациентов Фармакокинетика у отдельных групп пациентов Нарушения функции почек У пациентов с умеренной почечной недостаточностью Т½ гидрохлоротиазида составляет в среднем 11,5 часов, а у пациентов с клиренсом креатинина (КК) менее 30 мл/мин составляет 20,7 часов. Лозартан Лозартан Всасывание После приема внутрь лозартан хорошо всасывается и подвергается метаболизму при «первичном прохождении» через печень с образованием активного карбоксильного метаболита (ЕXP-3174) и неактивных метаболитов. Системная биодоступность составляет примерно 33%. Средние показатели Сmax в плазме крови лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 час и 3–4 часа соответственно. Распределение Более 99% лозартана и EXP-3174 связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином. Объем распределения лозартана равен 34 л. Очень плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Метаболизм Примерно 14% дозы лозартана, введенной внутривенно (в/в) или принятой внутрь, метаболизируется с образованием активного метаболита. После приема внутрь и/или в/в введения 14С-лозартана калия циркулирующая радиоактивность плазмы крови в основном определялась лозартаном и его активным метаболитом. Кроме активного метаболита образуются неактивные метаболиты, включая два основных метаболита, образующихся путем гидроксилирования бутильной группы цепи, и неосновной метаболит – N-2-тетразол глюкуронид. Прием препарата с пищей не оказывает клинически значимого влияния на его сывороточные концентрации. Выведение Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет 600 мл/мин и 50 мл/мин соответственно, почечный клиренс лозартана и его активного метаболита – 74 мл/мин и 26 мл/мин соответственно. После приема внутрь только около 4% принятой дозы выводится в неизмененном виде почками и примерно 6% – в виде активного метаболита. Фармакокинетические параметры лозартана и его активного метаболита при приеме внутрь (в дозах до 200 мг) линейны. Т1/2 в терминальную фазу лозартана и активного метаболита составляет 2 часа и 6–9 часов соответственно. Кумуляции лозартана и его активного метаболита при применении в дозе 100 мг один раз в сутки нет. Выводится преимущественно через кишечник c желчью (58%), почками – 35%. Фармакокинетика у отдельных групп пациентов Фармакокинетика у отдельных групп пациентов Нарушения функции печени У пациентов с легким и среднетяжелым алкогольным циррозом печени после приема внутрь лозартана, концентрации лозартана и активного метаболита в плазме крови были в 5 и 1,7 раза выше, чем у молодых добровольцев мужского пола соответственно. Лозартан и его активный метаболит не удаляются при гемодиализе. Пациенты пожилого возраста Плазменные концентрации лозартана, его активного метаболита и гидрохлоротиазида у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией достоверно не отличались от таковых у пациентов молодого возраста. Показания к применению Препарат Лориста® Н показан к применению у взрослых. Артериальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия). Снижение риска ассоциированной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка, проявляющееся совокупным снижением частоты сердечно-сосудистой смертности, частоты инсульта и инфаркта миокарда. Противопоказания Гиперчувствительность к гидрохлоротиазиду, лозартану и/или к любому из вспомогательных веществ препарата. Гиперчувствительность к другим производным сульфонамида. Анурия. Тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин). Тяжелые нарушения функции печени. Беременность и период грудного вскармливания. Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены). Одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией. Рефрактерная гипокалиемия. Рефрактерная гипонатриемия. Рефрактерная гиперкальциемия. Редко встречающая наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция. С осторожностью Двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки, гиперкалиемия, состояния после трансплантации почки (отсутствует опыт применения), аортальный или митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП), хроническая сердечная недостаточность (ХСН) с сопутствующим тяжелым нарушением функции почек, тяжелая сердечная недостаточность (IV функциональный класс по классификации NYHA), ХСН с угрожающими жизни аритмиями, ишемическая болезнь сердца (ИБС), цереброваскулярные заболевания, первичный гиперальдостеронизм, ангионевротический отек в анамнезе, артериальная гипотензия, нарушения функции печени, нарушения функции почек, нарушения водно-электролитного баланса, пациентам со сниженным ОЦК (например, получающие лечение большими дозами диуретиков) в связи с возможностью возникновения симптоматической артериальной гипотензии, гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, одновременное применение лекарственных препаратов, которые могут вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт» или увеличивать продолжительность интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ), одновременное применение лекарственных препаратов, способных вызывать гипокалиемию, сердечных гликозидов, аллергические реакции на пенициллин в анамнезе, гиперпаратиреоз, гиперурикемия, подагра, немеланомный рак кожи (НМРК) в анамнезе (см. раздел «Особые указания»). Применение при беременности и в период грудного вскармливания Беременность Применение препарата Лориста® Н противопоказано при беременности. При планировании беременности рекомендуется пациентку перевести на альтернативную гипотензивную терапию с учетом профиля безопасности. В случае подтверждения беременности следует прекратить прием препарата Лориста® Н и при необходимости перевести на альтернативную гипотензивную терапию. Препарат Лориста® Н, как и другие средства, оказывающие прямое воздействие на РААС, может вызывать нежелательные явления у плода (нарушение функции почек, замедление окостенения костей черепа плода, олигогидрамнион) и неонатальные токсические эффекты (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если все же применяли препарат Лориста® Н во II–III триместрах беременности, то необходимо провести ультразвуковое исследование почек и костей черепа плода. Существует ограниченный опыт применения гидрохлоротиазида во время беременности (особенно в I триместре). Доклинические данные в отношении безопасности недостаточны. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер, определяется в пуповинной крови. С учетом механизма фармакологического действия гидрохлоротиазида, его применение во II и III триместрах беременности может нарушать фетоплацентарную перфузию и приводить к развитию у плода и новорожденного таких осложнений, как желтуха, нарушения водно-электролитного баланса и тромбоцитопения. Описаны случаи развития тромбоцитопении у новорожденных, матери которых получали тиазидные диуретики. Применение гидрохлоротиазида во время беременности противопоказано. Гидрохлоротиазид нельзя применять для лечения гестозов второй половины беременности (отеки, артериальная гипертензия или преэклампсия), так как он увеличивает риск снижения ОЦК и плацентарной гипоперфузии, но не оказывает благоприятного влияния на течение указанных осложнений беременности. Диуретики не предотвращают развитие гестозов. Период грудного вскармливания Препарат Лориста® Н противопоказан в период грудного вскармливания, так как нет опыта применения. Рекомендуется применение других гипотензивных препаратов с учетом профиля безопасности. Неизвестно, выделяется ли лозартан с грудным молоком.