ГИОТРИФ табл. п/о 40 мг №30

Состав Одна таблетка 20 мг содержит: Активное вещество: афатиниба дималеат - 29,56 мг, что соответствует 20 мг афатиниба основания, Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 123,86 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 18,48 мг, кремния диоксид коллоидный безводный - 0,9 мг, кросповидон - 3,6 мг, магния стеарат - 3,6 мг, Пленочная оболочка: гипромеллоза 2910 - 2,5 мг, макрогол 400 - 0,5 мг, титана диоксид (Е171) - 1,2 мг, тальк - 0,65 мг, полисорбат 80-0,15 мг. Одна таблетка 30 мг содержит: Активное вещество: афатиниба дималеат - 44,34 мг, что соответствует 30 мг афатиниба основания, Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 185,79 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 27,72 мг, кремния диоксид коллоидный безводный - 1,35 мг, кросповидон - 5,4 мг, магния стеарат - 5,4 мг, Пленочная оболочка: гипромеллоза 2910 - 3,5 мг, макрогол 400 - 0,7 мг, титана диоксид (Е171) - 0,6825 мг, тальк - 1,6625 мг. полисорбат 80 - 0,21 мг, краситель индигокармин лак алюминиевый 11-14 % (Е132) - 0,245 мг. Одна таблетка 40 мг содержит: Активное вещество: афатиниба дималеат - 59,12 мг, что соответствует 40 мг афатиниба основания, Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 247,72 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 36,96 мг, кремния диоксид коллоидный безводный - 1,8 мг, кросповидон - 7,2 мг, магния стеарат - 7,2 мг, Пленочная оболочка: гипромеллоза 2910 - 4,0 мг, макрогол 400 - 0,8 мг, титана диоксид (Е171) - 1,808 мг, тальк - 1,04 мг, полисорбат 80 - 0,24 мг, краситель индигокармин лак алюминиевый 11-14 % (Е132) - 0,112 мг. Одна таблетка 50 мг содержит: Активное вещество: афатиниба дималеат - 73,9 мг, что соответствует 50 мг афатиниба основания, Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 309,65 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 46,2 мг, кремния диоксид коллоидный безводный - 2,25 мг, кросповидон - 9,0 мг, магния стеарат - 9,0 мг, Пленочная оболочка: гипромеллоза 2910 - 5,0 мг, макрогол 400 - 1,0 мг, титана диоксид (Е171) - 0,97 мг, тальк - 2,375 мг, полисорбат 80 - 0,3 мг, краситель индигокармин лак алюминиевый 11-14 % (Е132) - 0,35 мг. Лекарственная форма Описание Таблетки 20 мг Круглые двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого до слабо желтоватого цвета, на поперечном разрезе ядро почти белого цвета, с гравировкой символа компании Берингер Ингельхайм на одной стороне и Т20 на другой стороне таблетки. Таблетки 30 мг Круглые двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой синего цвета, на поперечном разрезе ядро почти белого цвета, с гравировкой символа компании Берингер Ингельхайм на одной стороне и Т30 на другой стороне таблетки. Таблетки 40 мг Круглые двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, на поперечном разрезе ядро почти белого цвета, с гравировкой символа компании Берингер Ингельхайм на одной стороне и Т40 на другой стороне таблетки. Таблетки 50 мг Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой синего цвета, на поперечном разрезе ядро почти белого цвета, с гравировкой символа компании Берингер Ингельхайм на одной стороне и Т50 на другой стороне таблетки. Действие Фармакодинамика Афатиниб - мощный, селективный и необратимый блокатор протеинтирозинкиназы рецепторов семейства ЕrbВ (рецепторы эпидермального фактора роста). Афатиниб ковалентно связывается и необратимо блокирует передачу сигналов от всех гомо- и гетеродимеров, образованных семейством ЕrbВ (EGFR (ErbBl), HER2 (ЕrbВ2), ЕrbВЗ и ЕrbВ4). vitro in vivo Фармакокинетика Всасывание и распределение 0 ( 0 ) t , ss 0 in vitro Метаболизм и выведение in vivo . После приема раствора, содержащего 15 мг афатиниба, внутрь 85,4% от величины дозы обнаруживался в кале и 4,3% - в моче. Неизмененный афатиниб составлял 88% от величины выводящейся дозы. Конечный период полувыведения составляет 37 часов. Равновесная концентрация афатиниба в плазме достигается в течение 8 дней после многократного применения афатиниба. Фармакокинетика у особых групп пациентов Возраст Значимого влияния возраста (диапазон: 28-87 лет) на фармакокинетику афатиниба не установлено. Специальных исследований у детей не проводилось. Масса тела t , ss Пол t , ss Раса Статистически значимого различия фармакокинетики афатиниба между различными расами не отмечалось. Нарушения функции почек Через почки выводится менее 5% от однократной дозы афатиниба. Экспозиция афатиниба умеренно увеличивается по мере снижения клиренса креатинина. У пациентов с легкими или средней степени тяжести нарушениями функции почек изменение дозы не требуется. Нарушения функции печени Афатиниб выводится, главным образом, с желчью и затем с калом. У пациентов с легкими (класс А по шкале Чайлд-Пью) или средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) нарушениями функции печени и у здоровых испытуемых после применения однократной дозы препарата (50 мг) экспозиция афатиниба в крови была сходной. У пациентов с легкими или средней степени тяжести нарушениями функции печени изменения начальной дозы не требуются. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика афатиниба не изучалась. Другие характеристики / особенности пациентов Влияние на экспозицию афатиниба активности лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы и концентрации общего белка, оценки по опроснику ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, Восточная Объединенная Онкологическая Группа) было клинически не значимо. Наличие в анамнезе курения, употребления алкоголя или метастазов в печени не оказывали значимого влияния на фармакокинетику афатиниба. Показания к применению ГИОТРИФ показан в качестве монотерапии пациентам ранее не получавшим ингибиторы тирозинкиназы для лечения местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого с мутацией (мутациями) рецептора эпидермального фактора роста EGFR. Противопоказания - гиперчувствительность к афатинибу или к любому компоненту препарата, - тяжелые нарушения функции печени, - детский возраст до 18 лет, - беременность и период грудного вскармливания. Применение при беременности и кормлении грудью Беременность Исследований у беременных женщин не проводилось. Поэтому потенциальный риск для человека неизвестен. В доклинических исследованиях афатиниба при использовании доз, достигавших и превышавших летальные дозы для самок животных, признаков тератогенности не отмечалось. Нежелательные изменения отмечались только при использовании доз, значительно превышавших токсические. Женщинам с сохраненной способностью к зачатию следует рекомендовать избегать беременности во время лечения. Во время терапии и в течение, по крайней мере, 2 недель после применения последней дозы препарата должны использоваться адекватные методы контрацепции. Если ГИОТРИФ используется во время беременности, или если беременность развивается во время использования препарата ГИОТРИФ, пациентка должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода. Грудное вскармливание На основании данных доклинических исследований проникновение афатиниба в грудное молоко считается вероятным. Нельзя исключить наличие риска для грудного ребенка. Во время лечения пациентам следует рекомендовать отказываться от кормления грудью. Фертильность Исследований фертильности с использованием препарата ГИОТРИФ у человека не проводилось. Существующие доклинические данные о токсикологии свидетельствуют о влиянии препарата на репродуктивные органы в случае применения высоких доз. Поэтому исключить отрицательное воздействие терапии на фертильность у человека не представляется возможным. Побочные действия Частота побочных реакций, приведенных ниже, изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (>, 1/10), часто (>, 1/100, <, 1/10), нечасто (>, 1/1000, <, 1/100), редко (>,1/10000, <,1/1000), очень редко (<, 1/10000). Нарушения со стороны нервной системы Часто - нарушение вкусовой чувствительности. Нарушения со стороны органа зрения Часто - конъюнктивит, сухость глаз, нечасто - кератит. Нарушения со стороны дыхательной системы Очень часто - кровотечение из носа, часто - ринорея, нечасто - интерстициальная болезнь легких, одышка*, кашель*, пневмонит*, дистресс-синдром*. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Нарушения со стороны гепатобилиарной системы Часто - повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение концентрации общего билирубина*, цитолитический гепатит*, печеночная недостаточность*. Нарушения со стороны кожии подкожных тканей Очень часто - сыпь, акнеформный дерматит, зуд, сухость кожи, часто - ладонноподошвенный синдром (эритродизестезия), изменения ногтей*. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы Сердечная недостаточность*. Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Часто - спазмы мышц, боль в спине*. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Часто - нарушение функции почек/почечная недостаточность. Инфекции и инвазии Очень часто - паронихия, часто - цистит. Метаболические нарушения и нарушения питания Очень часто - снижение аппетита, часто - обезвоживание, гипокалиемия. Нарушения общего характера Часто - пирексия, утомляемость*. Нарушения, выявленные при исследованиях Часто - уменьшение веса, анемия*, нейтропения*, повышение активности щелочной фосфатазы*. *- данные побочные реакции наблюдались при проведении клинических исследований, однако связь с приемом препарата ГИОТРИФ не доказана. Взаимодействие Взаимодействия с индукторами/ингибиторами гликопротеина-Р in vitro , ГИОТРИФ может безопасно комбинироваться с ингибиторами гликопротеина-Р (такими как ритонавир) одновременно с приемом или после приема препарата ГИОТРИФ. Если же сильные ингибиторы гликопротеина-Р (включая, например, ритонавир, циклоспорин, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, верапамил, хинидин, такролимус, нелфинавир, саквинавир и амиодарон) применяются до приема препарата ГИОТРИФ, возможно увеличение воздействия афатиниба, в этих случаях ГИОТРИФ необходимо применять с осторожностью. Сильные индукторы гликопротеина-Р (включая, например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) могут уменьшать экспозицию афатиниба. Лекарственные транспортные системы in vitro , in vitro Влияния индукторов и ингибиторов изоферментов CYP на афатиниб in vitro , UDP -глюкуронозилтрансфераза 1А1 in vitro , Способ применения и дозы Таблетки принимают внутрь, натощак, не менее чем за 1 час до приема пищи или спустя 3 часа после приема пищи. Таблетки проглатывают целиком, запивая водой. Немелкоклеточный рак легкого В качестве терапии первой линии или у пациентов, которые ранее не получали ингибиторы протеинтирозинкиназы EGFR рекомендуемая доза составляет 40 мг, один раз в день. Лечение должно продолжаться до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности (см. Таблицу 1). Максимальная суточная доза во всех клинических случаях составляет 50 мг. Особые указания по дозированию Повышение дозы В случае переносимости препарата 1 Изменение дозы в случае развития нежелательных реакций Преодолеть нежелательные реакции организма (например, тяжелую непрекращающуюся диарею или кожную сыпь) можно путем перерыва в лечении или уменьшения дозы препарата (см. Таблицу 1). Таблица 1. Информация об изменении дозы в случае нежелательных реакций 1 Рекомендуемые методы дозирования препарата ГИОТРИФ 1 или 2 степень тяжести 2 Дозирование не изменяется 2 2 4 1 2 3 4 Если у пациента развиваются острые или усиливаются хронические респираторные симптомы, следует принимать во внимание возможность развития ИБЛ. В этих случаях ГИОТРИФ должен временно отменяться до получения результатов обследования. Если наличие ИБЛ подтверждается, лечение препаратом следует отменить. При необходимости проводится соответствующее лечение. Пропуск дозы Если доза препарата пропущена, ее нужно принять в тот же день, как только пациент вспомнит об этом. Но если до приема следующей запланированной дозы осталось не более 8 часов, пропущенную дозу принимать не следует. Нарушение функции почек У пациентов с легкими или средней степени тяжести нарушениями функции почек изменения начальной дозы препарата не требуется. Лечение препаратом ГИОТРИФ пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <,30 мл/мин) не рекомендуется. Нарушения функции печени У пациентов с легкими или средней степени тяжести нарушениями функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) изменения начальной дозы препарата не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) афатиниб не изучался. Лечение препаратом ГИОТРИФ у этих пациентов не рекомендуется. Возраст, раса, пол Изменения дозы в зависимости от возраста, расы или пола пациентов не требуется. Альтернативный способ приема Если прием целых таблеток препарата невозможен, они могут быть диспергированы примерно в 100 мл негазированной питьевой воды. Другие жидкости для этого не используются. Таблетку следует поместить в воду, не разламывая, и периодически размешивать взвесь в течение 15 минут до тех пор, пока таблетка не распадется на очень мелкие частицы. Полученную взвесь нужно принять незамедлительно. Стакан следует ополоснуть примерно 100 мл воды, которую также нужно выпить. Дисперсия также может применяться с помощью желудочного зонда. Передозировка Симптомы В клинических исследованиях у ограниченного числа пациентов изучались дозы 160 мг один раз в день в течение 3 дней и 100 мг один раз в день в течение 2 недель. Нежелательными явлениями, наблюдавшимися при использовании этих доз, были, прежде всего, кожные высыпания (сыпь/акне) и желудочно-кишечные расстройства (в основном, диарея). Применение препарата в дозе 360 мг совместно с другими лекарственными средствами сопровождалось следующими нежелательными явлениями: тошнота, рвота, астения, головокружение, головная боль, боли в животе и повышение уровня амилазы (превышавший верхнюю границу нормы более чем в 1,5 раза). Лечение Специфического антидота на случай передозировки нет. При подозрении на передозировку необходимо отменить ГИОТРИФ и проводить симптоматическую терапию. При наличии показаний удалить невсосавшийся афатиниб можно путем промывания желудка или вызвав рвоту. Особые указания Оценка статуса мутации EGFR Для оценки статуса мутации EGFR у пациента важно использовать хорошо апробированный и надежный метод, чтобы избежать ложноотрицательных или ложноположительных результатов. Диарея Профилактическое лечение диареи имеет важное значение, особенно в первые 6 недель терапии при появлении первых признаков. Лечение состоит в восполнении потери воды организмом и одновременном применении антидиарейных средств (лоперамид), дозу которых при необходимости следует повышать до максимально рекомендуемой. Антидиарейные средства должны находиться в распоряжении пациентов, чтобы лечение могло начинаться при первых признаках диареи и продолжаться до тех пор, пока жидкий стул не будет отсутствовать в течение 12 часов. У пациентов с тяжелой диареей может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или прекращение терапии. В случае развития обезвоживания может потребоваться внутривенное применение электролитов и жидкостей. Кожные реакции Пациентам, которые вынуждены находиться на солнце, рекомендуется носить солнцезащитную одежду и/или использовать солнцезащитные экраны. Своевременное вмешательство при дерматологических реакциях (например, смягчающие средства, антибиотики) может позволить продолжить лечение. У пациентов с затянувшимися или выраженными кожными реакциями могут также потребоваться временное прерывание терапии, уменьшение дозы, дополнительное терапевтическое вмешательство и консультация специалиста, имеющего опыт лечения подобных дерматологических реакций. В случае развития у пациента серьезной буллезной сыпи. волдырей или эксфолиативных изменений лечение препаратом нужно прервать или прекратить. Женский пол, низкая масса тела и сопутствующие нарушения функции почек У женщин, у пациентов с более низкой массой тела и при сопутствующих нарушениях функции почек может повышаться риск развития нежелательных явлений, таких как диарея, сыпь/акне и стоматит. При наличии этих факторов риска рекомендуется более тщательный контроль состояния пациентов. Интерстициальные болезни легких (ИБЛ) Исследований у пациентов с наличием ИБЛ в анамнезе не проводилось. У всех пациентов с острым началом и/или с необъяснимым усилением легочных симптомов (одышка, кашель, лихорадка) должно проводиться тщательное обследование для исключения ИБЛ. До завершения этого обследования прием препарата нужно прервать. Если диагноз ИБЛ установлен, ГИОТРИФ следует отменить. При необходимости должно назначаться соответствующее лечение. Значительные нарушения функции печени У пациентов с сопутствующими заболеваниями печени рекомендуется периодическая проверка функции печени. В случае ухудшения функции печени может потребоваться прерывание лечения препаратом. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени лечение препаратом нужно прекратить. Кератит В случае возникновения таких впервые возникших или усилившихся симптомов, как воспаление глаз, слезотечение, светобоязнь. нечеткость зрения, боль в глазах и/или покраснение глаз, пациент должен незамедлительно проконсультироваться с офтальмологом. Если диагноз язвенного кератита подтверждается, лечение препаратом ГИОТРИФ нужно прервать или прекратить. Необходимо тщательно взвесить пользу и риск продолжения лечения. У пациентов с кератитом, язвенным кератитом или выраженной сухостью глаз в анамнезе ГИОТРИФ должен использоваться с осторожностью. Фактором риска возникновения кератита и язв роговицы так- же является использование контактных линз. Функция левого желудочка сердца Ингибирование рецептора HER2 может приводить к дисфункции левого желудочка. В суточной дозе 50 мг после однократного и многократного применения у пациентов с рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями не вызывает существенного удлинения интервала QTcF. Изменений показателей, которые бы вызывали клиническую обеспокоенность, не наблюдалось, что свидетельствует об отсутствии существенного влияния на интервал QTcF. Однако у пациентов с нарушениями фракции выброса левого желудочка или у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями сердца ГИОТРИФ не изучался. У пациентов с факторами риска заболеваний сердца и заболеваниями, которые могут нарушать фракцию выброса левого желудочка, перед назначением препарата ГИОТРИФ и во время лечения рекомендуется оценивать фракцию выброса левого желудочка. В случае развития во время лечения признаков/симптомов поражения сердца следует проводить мониторирование состояния сердца, включая оценку фракции выброса левого желудочка. В тех случаях, когда значения фракции выброса левого желудочка снижаются ниже нижней границы нормы, установленной в данном медицинском учреждении, рекомендуется консультация кардиолога и рассмотрение вопроса о прерывании или прекращении лечения препаратом. Комбинация с винорельбином у пациентов с НЕR2-положительным метастатическим раком молочной железы Ранний промежуточный анализ общей выживаемости пациентов с HЕR2-положительным метастатическим раком молочной железы в рандомизированном исследовании III фазы показал более высокую смертность у пациентов, получающих ГИОТРИФ в комбинации с винорельбином, по сравнению с комбинацией трастузумаба и винорельбина. Частота побочных эффектов (таких как диарея, сыпь) и случаев со смертельным исходом, связанных с инфекциями и прогрессированием опухоли, также была выше у пациентов, принимавших комбинацию препарата ГИОТРИФ с винорельбином по сравнению с комбинацией трастузумаба и винорельбина. ГИОТРИФ в сочетании с винорельбином не следует применять у пациентов с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы.