АДВАГРАФ капс. 5 мг №50

Состав 1 капсула пролонгированного действия содержит: Название компонента Количество, мг 0,5 мг 1 мг 5 мг Активное вещество: Такролимус 0,50 1,00 5,0 (в виде такролимуса моногидрата) (0,51) (1,02) (5,1) Вспомогательные вещества: Гипромеллоза 0,15 0,3 1,5 Этилцеллюлоза 0,15 0,3 1,5 Лактозы моногидрат 53,64 107,28 536,4 Магния стеарат 0,55 1,1 5,5 Состав оболочки капсулы: Титана диоксид (Е 171) 0,366 0,716 1,308 Краситель железа оксид красный (Е 172) 0,010 0,014 0,104 Желатин 27,496 39,114 98,198 Натрия лаурил-сульфат Следы Следы Следы Состав чернил для надписи на капсуле (Opacode S-1-15083): Глазурь фармацевтическая 45% (шеллака раствор в этаноле) 60,700% Лецитин (Соевый) 0,480% Симетикон 0,010% Краситель железа оксид красный (Е 172) 20,000% Гипролоза 0,300% Лекарственная форма Описание Капсулы 0,5 мг Твердые желатиновые капсулы №5, на бледно-желтой крышке капсулы нанесена красная надпись 0,5 mg, на оранжевом корпусе капсулы - 647. Содержимое капсул - белый порошок. Капсулы 1 мг: Твердые желатиновые капсулы №4, на белой крышке капсулы нанесена красная надпись 1mg, на оранжевом корпусе капсулы - 677. Содержимое капсул - белый порошок. Капсулы 5 мг: Твердые желатиновые капсулы размером № 0, на серовато-красной крышке капсулы нанесена красная надпись 5 mg, на оранжевом корпусе капсулы - 687. Содержимое капсул - белый порошок. Фармакодинамика На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12- такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов. in vitro in vivo Фармакокинетика Абсорбция mах 0 0 Распределение и элиминация Распределение такролимуса в организме человека после внутривенного введения имеет двухфазный характер. В системном кровотоке такролимус хорошо связывается с эритроцитами. Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме 20:1. Значительная доля такролимуса плазмы (>, 98,8%) находится в связанном с белками плазмы (сывороточный альбумин, -1-кислый гликопротеин) состоянии. Такролимус широко распределяется в организме. Стационарный объем распределения с учетом концентраций в плазме составляет около 1 300 л (у здоровых людей). Тот же показатель, рассчитываемый по цельной крови, равен в среднем 47,6 л. Такролимус - вещество с низким клиренсом. У здоровых людей средний общий клиренс, рассчитанный по концентрациям в цельной крови, - 2,25 л/час. У взрослых пациентов после пересадки печени, почки и сердца значения клиренса составили 4,1 л/час, 6,7 л/час и 3,9 л/час соответственно. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса. Кортикостероиды, применяемые при трансплантации, также могут повысить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса. Период полувыведения такролимуса длительный и изменчивый. У здоровых людей средний период полувыведения в цельной крови составляет примерно 43 часа. Метаболизм и биотрансформация in vitro Экскреция 14 Показания к применению Предупреждение и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почки у взрослых пациентов. Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии у взрослых пациентов. Противопоказания Гиперчувствительность к такролимусу, другим макролидам или какому-либо из вспомогательных веществ. Применение при беременности и кормлении грудью Беременность Результаты доклинических исследований и исследований, проведенных на людях, показывают, что препарат может проникать через плаценту. Имеются сообщения о преждевременных родах (<, 37 недель), а также случаях спонтанно разрешившейся гиперкалиемии у новорожденных (8 из 111 (7,2%) новорожденных). Так как безопасность применения такролимуса у беременных женщин не установлена в достаточной степени, препарат принимают в период беременности только в случае отсутствия более безопасной альтернативы и только в тех случаях, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных нежелательных реакций такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус (в частности, обратить внимание на почечную функцию). Период лактации Согласно клиническому опыту, такролимус проникает в грудное молоко. Так как исключить неблагоприятное воздействие такролимуса на новорожденного не представляется возможным, женщинам, принимающим Адваграф, следует воздержаться от кормления грудью. Побочные действия В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных препаратов, применяемых одновременно после трансплантации, профиль нежелательных явлений иммунодепрессантов точно установить сложно. Многие из нежелательных явлений, представленных ниже, обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы. В рамках каждой частотной группы нежелательные явления представлены в порядке убывающей серьезности. Нежелательные явления, классифицированные по органам и системам, перечислены ниже в порядке убывающей частоты выявления: очень частые ( 1/10), частые (от 1/100 до <, 1/10), нечастые (от 1/1000 до <, 1/100), редкие (от 1/10 000 до <, 1/1 000), очень редкие (<, 1/10 000), неизвестные (для установления частоты которых данных недостаточно). Сердце частые: ишемические коронарные расстройства, тахикардия, нечастые: желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, учащенное сердцебиение, аномальные показатели ЭКГ, нарушения ритма и частоты сердечных сокращений и пульса, редкие: перикардиальный выпот, очень редкие: аномальные показатели эхокардиограммы. Кровь и лимфатическая система частые: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, нечастые: коагулопатия, отклонения в показателях коагулограммы, панцитопения, нейтропения, редкие: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия. Нервная система очень частые: тремор, головная боль, частые: эпилептоидные припадки, нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферические невропатии, головокружение, нарушение письма, расстройства нервной системы, нечастые: кома, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия, редкие: повышение мышечного тонуса, очень редкие: миастения. Орган зрения частые: нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз, нечастые: катаракта редкие: слепота. Орган слуха и равновесия частые: шум (звон) в ушах, нечастые: снижение слуха, редкие: нейросенсорная глухота, очень редкие: нарушения слуха. Дыхательная система и средостение частые: одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит, нечастые: дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма, редкие: острый респираторный дистресс-синдром. Желудочно-кишечные расстройства очень частые: диарея, тошнота, частые: воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспепсия, запоры, метеоризм, чувства вздутия и распирания в животе, жидкий стул, симптомы нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта, нечастые: паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение уровня амилазы в крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушенное эвакуаторной функции желудка, редкие: субилеус, панкреатические псевдокисты. Почки, и мочевые пути очень частые: нарушение почечной функции, частые: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры, нечастые: анурия, гемолитический уремический синдром, очень редкие: нефропатия, геморрагический цистит. Кожа и подкожная клетчатка частые: зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз, нечастые: дерматит, фотосенсибилизация, редкие: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), очень редкие: синдром Стивенса-Джонсона. Костно-мышечная система и соединительная ткань частые: артралгия, мышечные судороги, боль в конечностях, боль в спине, нечастые: суставные расстройства. Эндокринная система редкие: гирсутизм. Метаболизм и питание очень частые: гипергликемия, сахарный диабет, гиперкалиемия, частые: гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, электролитные нарушения, нечастые: обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия. Иммунная система (инфекции и инвазии) На фоне терапии такролимусом, как и другими иммунодепрессантами, повышается риск локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний. Случаи нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC-вирусом, наблюдались на фоне иммуносупрессивной терапии, включая терапию Адваграфом. Травмы, отравления, осложнения процедур частые: первичная дисфункция трансплантата. Доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные новообразования Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, имеют более высокий риск злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено возникновение как доброкачественных, так и злокачественных новообразований, в том числе вирус Эпштейна-Барр (EBV) - ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи. Сосудистая система очень частые: артериальная гипертензия, частые: кровотечение, тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушение периферического кровообращения, артериальная гипотензия, нечастые: инфаркт, тромбоз глубоких вен конечностей, шок. Общие расстройства и осложнения частые: астения, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела, нарушения восприятия температуры тела, нетипичные: полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушения восприятия температуры окружающей среды, ощущение сдавливания в груди, чувство тревоги, ухудшение самочувствия, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, снижение массы тела, редкие: жажда, потеря равновесия (падения), ощущение скованности в грудной клетке, затруднения движения, очень редкие: увеличение массы жировой ткани. Иммунная система (аллергические реакции) У пациентов, принимавших такролимус, наблюдались аллергические и анафилактические реакции. Печень и желчные пути частые: повышение уровня печеночных ферментов, нарушения функции печени, холестаз и желтуха, поражение клеток печени и гепатит, холангит, редкие: тромбоз печеночной артерии, облитерирующий эндофлебит печеночных вен, очень редкие: печеночная недостаточность, стеноз желчных протоков. Репродуктивная система и молочные железы нечастые: дисменорея и маточное кровотечение Фертильность Отрицательное влияние такролимуса на мужскую фертильность, выражающееся в уменьшении числа и подвижности сперматозоидов, установлено у крыс. Психическая сфера очень часто: бессонница, часто: тревожность, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, эмоциональные расстройства, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства, нечастые: психотические расстройства. Взаимодействие Метаболические взаимодействия После перорального приема такролимус подвергается метаболизму в системе кишечного цитохрома CYP3A4. Одновременный прием препаратов или лекарственных трав с установленным ингибирующим или индуцирующим действием на CYP3A4 может соответственно повысить или понизить концентрации такролимуса в крови. Поэтому для поддержания адекватной и постоянной экспозиции такролимуса рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в крови и, при необходимости, корректировать дозу Адваграфа. Ингибиторы метаболизма На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно повышать следующие препараты: противогрибковые средства (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (эритромицин), ингибиторы ВИЧ протеаз (ритонавир). При назначений этих препаратов с такролимусом может потребоваться снижение доз Адваграфа. Фармакокинетические исследования показали, что повышение уровня такролимуса в крови является, прежде всего, следствием повышения пероральной биодоступности препарата, вызванного ингибированием кишечного метаболизма такролимуса. Подавление печеночного метаболизма такролимуса играет второстепенную роль. Менее выраженное лекарственное взаимодействие наблюдалось при одновременном применении такролимуса с клотримазолом, кларитромицином, джозамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, даназолом, этинилэстрадиолом, омепразолом и нефазодоном. in vitro Также рекомендуется избегать грейпфрутового сока в связи с возможностью повышения уровня такролимуса в крови. Лансопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать СYР3А4-опосредованный метаболизм такролимуса и повышать его концентрацию в крови. Индукторы метаболизма Hypericum perforatum Клинически значимые взаимодействия наблюдались с фенобарбиталом. Кортикостероиды в поддерживающих дозах обычно снижают концентрацию такролимуса в крови. Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяющиеся для лечения острого отторжения, могут увеличивать или уменьшать уровень такролимуса в крови. Карбамазепин, метамизол и изониазид могут снижать концентрацию такролимуса в крови. Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных средств Такролимус ингибирует CYP3A4 и при одновременном приеме может оказать влияние на препараты, метаболизирующиеся в системе CYP3A4. Период полувыведения циклоспорина при одновременном применении с такролимусом увеличивается. Также могут наблюдаться синергические/аддитивные нефротоксические эффекты. По этим причинам одновременный прием циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а при назначении такролимуса пациентам, которые ранее принимали циклоспорин, необходимо соблюдать осторожность. Такролимус повышает уровень фенитоина в крови. Так как такролимус может снижать клиренс гормональных контрацептивов, важно соблюдать осторожность при выборе средств контрацепции. Данные о взаимодействии такролимуса со статинами ограничены. Клинические наблюдения позволяют сделать вывод о том, что при одновременном приеме с такролимусом фармакокинетика статинов не меняется. Экспериментальные исследования на животных показали, что такролимус потенциально способен снизить клиренс и увеличивать период полувыведения фенобарбитала и антипирина. Другие потенциальные взаимодействия, увеличивающие системную экспозицию такролимуса Прокинетические средства (метоклопрамид, цизаприд). Циметидин. Гидроокись магния и алюминия. Другие потенциально неблагоприятные лекарственные взаимодействия Одновременное применение такролимуса с препаратами, обладающими нефро- или нейротоксичностью (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, котримоксазол, нестероидные противовоспалительные средства, ганцикловир, ацикловир) может способствовать усилению этих эффектов. В результате совместного применения такролимуса с амфотерицином В и ибупрофеном наблюдалось усиление нефротоксичности. Так как такролимус может способствовать развитию или усиливать гиперкалиемию, следует избегать применения высоких доз калия или калийсберегающих диуретиков (амилорид, триамтерен, спиронолактон). Иммунодепрессанты могут изменять реакцию организма на вакцинацию: вакцинация в период лечения такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин. Связывание с белками Такролимус активно связывается с белками плазмы крови. Следует учитывать возможное конкурентное взаимодействие такролимуса с препаратами, обладающими высоким сродством к белкам плазмы крови (нестероидные противовоспалительные средства, пероральные антикоагулянты, пероральные противодиабетические средства). Несовместимость Такролимус несовместим с поливинилхлоридом (ПВХ). Пробирки, шприцы и другое оборудование, используемое при приготовлении суспензии из капсул Адваграфа, не должны содержать ПВХ. Способ применения и дозы Адваграф - пероральная форма такролимуса для приема один раз в день. Терапия Адваграфом требует тщательного контроля со стороны персонала, обладающего соответствующей квалификацией и имеющего в распоряжении необходимое оборудование. Данный препарат могут назначать только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами. Бесконтрольный перевод пациентов с одного препарата такролимуса на другой (включая переход с обычных капсул на пролонгированные капсулы) является небезопасным. Это может привести к отторжению трансплантата или повышению частоты побочных эффектов, включая гипо- или гипериммуносупрессию вследствие возникновения клинически значимых различий в экспозиции такролимуса. Пациенту следует принимать одну из лекарственных форм такролимуса с соблюдением рекомендованного режима дозирования. Изменение лекарственной формы или режима дозирования следует осуществлять только под контролем специалиста в области трансплантологии. После перевода необходимо проводить тщательный мониторинг концентрации такролимуса в крови и корректировать дозу препарата для поддержания системной экспозиции такролимуса на адекватном уровне. Первоначальные дозы, представленные ниже, следует рассматривать только в качестве рекомендаций. В начальном послеоперационном периоде Адваграф обычно применяют в сочетании с другими иммунодепрессантами. Доза может варьировать в зависимости от режима иммуносупрессивной терапии. Выбор дозы Адваграфа должен основываться, прежде всего, на клинической оценке риска отторжения и индивидуальной переносимости препарата, а также на данных мониторинга уровня такролимуса в крови (см. ниже раздел Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови). 0 - 24 24 de novo 0 -24 0 0 Способ применения Пероральную суточную дозу Адваграфа рекомендуется принимать утром один раз в день. Прием капсул Адваграфа пролонгированного действия осуществляется сразу после их извлечения из блистера. Пациентов следует предупредить о наличии в упаковке влагопоглотителя (пакетика с силикагелем), который не предназначен для приема. Капсулы рекомендуется запивать жидкостью (предпочтительно, водой). Для достижения максимальной абсорбции Адваграф рекомендуется принимать на пустой желудок: за 1 час или через 2-3 часа после приема пищи. Пропущенную дозу следует принять как можно быстрее, желательно в тот же день, не следует принимать двойную дозу на следующее утро. Продолжительность приема препарата Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно, следовательно, продолжительность терапии не ограничена. Рекомендации по дозированию Трансплантация почки Профилактика отторжения трансплантата Пероральную терапию Адваграфом следует начинать с суточной дозы 0,20-0,30 мг/кг, один раз в день по утрам. Прием препарата следует начать в течение 24-часов после трансплантации. Трансплантация печени Профилактика отторжения трансплантата Пероральную терапию Адваграфом следует начинать с суточной дозы 0,10-0,20 мг/кг, один раз в день по утрам. Прием препарата следует начать через 12-18 часов после трансплантации. Корректировка доз в посттрансплантационный период С течением времени после трансплантации почки или печени дозы Адваграфа обычно снижают. В некоторых случаях возможна отмена сопутствующих иммунодепрессантов, т.е.