КСАРЕЛТО гран. д/приг. сусп. 1 мг/мл фл. 2,625 гр

Состав В 1 грамме гранул содержится 19,7 мг ривароксабана . Один флакон объёмом 100 / 250 мл содержит: действующее вещество: ривароксабан микронизированный 51,7 / 103,4 мг, вспомогательные вещества: лимонная кислота , ароматизатор сладкий кремовый ( мальтодекстрин (кукурузный), пропиленгликоль ( E1520 ), аравийская камедь (гуммиарабик, E414 ), пищевые ароматизаторы), гипромеллоза 5 сР, маннитол , целлюлоза микрокристаллическая + кармеллоза натрия (целлюлоза микрокристаллическая + карбоксиметилцеллюлоза натрия), натрия бензоат , сукралоза , ксантановая камедь . Концентрация ривароксабана в восстановленной суспензии для приёма внутрь составляет 1 мг/мл. «Особые указания и меры предосторожности при применении»). Лекарственная форма гранулы для приготовления суспензии для приёма внутрь Описание Гранулы: гранулы от белого до почти белого цвета. Суспензия: непрозрачная суспензия от белого до почти белого цвета. Действие Фармакодинамика Механизм действия Ривароксабан — высокоселективный .прямой ингибитор фактора Ха с высокой биодоступностью при приёме внутрь. Ингибирование фактора Ха блокирует внутренний и внешний пути коагуляционного каскада крови, что препятствует как образованию тромбина, так и развитию тромбов. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный фактор II), а также не продемонстрировал влияния на тромбоциты. Фармакодинамические эффекты У человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время, которое хорошо коррелирует с концентрациями в плазме крови (r=0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и валидировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, получающих ривароксабан для лечения и профилактики рецидивов тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА), 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 2–4 часа после приёма таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 17 до 32 секунд у пациентов, принимающих 15 мг ривароксабана два раза в день, и от 15 до 30 секунд у пациентов, принимающих 20 мг ривароксабана один раз в день. В промежутке через 8–16 часов после приёма таблетки 5/95 — процентили варьируют от 14 до 24 секунд у пациентов, принимающих 15 мг два раза в день, и через 18-30 часов после приёма таблетки — от 13 до 20 секунд у пациентов, принимающих 20 мг один раз в день. У пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, принимающих ривароксабан с целью профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, 5/95 — процентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 1–4 часа после приёма таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 14 до 40 секунд у пациентов, принимающих 20 мг один раз в день, и от 10 до 50 секунд у пациентов с нарушением функции почек средней степени, принимающих 15 мг один раз в день. В промежутке через 16–36 часов после приёма таблетки 5/95-процентили варьируют от 12 до 26 секунд у пациентов, принимающих 20 мг один раз в день, и от 12 до 26 секунд у пациентов с нарушением функции почек средней степени, принимающих 15 мг один раз в день. (см. раздел «Передозировка»). (см. раздел «Фармакологические свойства Фармакокинетика»). Дети (см. Таблицу 3 в разделе «Фармакологические свойства Фармакокинетика» Клиническая эффективность и безопасность Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у детей (см. раздел «Фармакологические свойства / Фармакокинетика»). ВТЭ классифицировалась как катетер-ассоциированная ВТЭ (90/335 пациентов в группе ривароксабана, 37/165 пациентов в группе препарата сравнения), как тромбоз вен головного мозга и венозных синусов (74/335 пациентов в группе ривароксабана , 43/165 пациентов в группе препарата сравнения) или как другие ВТЭ, включая тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболию лёгочной артерии (ТЭЛА) (не катетер-ассоциированные ВТЭ; 171/335 пациентов в группе ривароксабана, 85/165 пациентов в группе препарата сравнения). Наиболее распространённой ВТЭ у детей от 12 до <18 лет была не катетер-ассоциированная ВТЭ (была зарегистрирована у 211 детей; что составило 76,4 %); у детей от 6 до <12 лет и от 2 до <6 лет — тромбоз вен головного мозга и венозных синусов (у 48 детей (47,5 %) и у 35 детей (50,7 %) соответственно); у детей младше 2 лет — катетер-ассоциированная ВТЭ (у 37 детей (68,5 %)). В группе ривароксабана не было детей младше 6 месяцев с тромбозом вен головного мозга и венозных синусов. У 22 пациентов с тромбозом вен головного мозга и венозных синусов была инфекция ЦНС (13 пациентов в группе ривароксабана и 9 пациентов в группе препарата сравнения). ВТЭ была спровоцирована постоянными или временными факторами риска или их совокупностью у 438 (87,6 %) детей. Пациенты получали начальное лечение лечебными дозами нефракционированного гепарина , низкомолекулярного гепарина или фондапаринукса в течение по крайней мере 5 дней, после чего были рандомизированы в соотношении 2:1 или в группу ривароксабана в дозе, скорректированной по массе тела, или в группу препарата сравнения (гепарины, АВК) в течение основного периода лечения, составившего 3 месяца (1 месяц для детей младше 2 лет с катетер-ассоциированными ВТЭ). Если это было клинически осуществимо, в конце основного периода лечения проводилась повторная визуализация сосудов; первичная проводилась на этапе включения в исследование. После этого приём исследуемого препарата мог быть прекращён или, по решению исследователя, продолжен суммарно до 12 месяцев (для детей младше 2 лет с катетер-ассоциированным тромбозом до 3 месяцев). Первичной конечной точкой эффективности была частота симптомного рецидива ВТЭ. Первичной конечной точкой безопасности была комбинированная частота больших и клинически значимых небольших кровотечений. Всеконечные точки эффективности и безопасности централизованно оценивались независимым комитетом, для которого было заслеплено распределение пациентов по группам лечения. Результаты профиля эффективности и безопасности приведены в таблицах 1 и 2 ниже. Рецидив ВТЭ произошёл у 4 из 335 пациентов в группе ривароксабана и у 5 из 165 пациентов в группе препарата сравнения. Большое и клинически значимое небольшое кровотечение развилось у 10 из 329 пациентов (3 %), получавших лечение ривароксабаном , и у 3 из 162 пациентов (1,9 %), получавших лечение препаратом сравнения. Чистая клиническая выгода (комбинированная частота симптоматического рецидива ВТЭ и большого кровотечения) отмечена у 4 из 335 пациентов в группе ривароксабана и у 7 из 165 пациентов в группе препарата сравнения. Полная реканализация вены при повторной визуализации наблюдалась у 128 из 335 пациентов при лечении ривароксабаном и у 43 из 165 пациентов в группе препарата сравнения. Эти результаты были в целом сопоставимыми в различных возрастных группах. В группе ривароксабана было 119 детей (36,2 %) с любым кровотечением, возникшим в результате терапии, а в группе препарата сравнения — 45 детей (27,8 %). Таблица 1. Результаты профиля эффективности в конце основного периода лечения Событие Ривароксабан N=335* Препарат сравнения N=165* Симптомный рецидив ВТЭ (первичная конечная точка эффективности) 4 (1,2 %, 95 % ДИ 0,4 %-3,0 %) 5 (3,0 %, 95 % ДИ 1,2 %-6,6 %) Комбинированная конечная точка: симптомный рецидив ВТЭ + бессимптомное ухудшение при повторной визуализации 5 (1,5 %, 95 % ДИ 0,6 %-3,4 %) 6 (3,6 %, 95 % ДИ 1,6 %-7,6 %) Комбинированная конечная точка: симптомный рецидив ВТЭ + бессимптомное ухудшение + отсутствие изменений при повторной визуализации 21 (6,3 %, 95 % ДИ 4,0 %-9,2 %) 19 (11,5%, 95% ДИ 7,3 %-17,4 %) Полная реканализация вены при повторной визуализации 128 (38,2 %, 95 % ДИ 33,0 %-43,5 %) 43 (26,1 %, 95 % ДИ 19,8 %- 33,0 %) Чистая клиническая выгода (комбинированная конечная точка): Симптомный рецидив ВТЭ + большое кровотечение 4 (1,2 %, 95 % ДИ 0,4 %-3,0 %) 7 (4,2 %, 95 % ДИ 2,0 %-8,4 %) Тромбоэмболия лёгочной артерии со смертельным или несмертельным исходом 1 (0,3 %, 95 % ДИ 0,0 %-1,6 %) 1 (0,6 %, 95 % ДИ 0,0 %-3,1 %) * полная выборка для анализа, т.е. все дети, которые были рандомизированы ДИ = доверительный интервал Таблица 2. Результаты профиля безопасности в конце основного периода лечения Событие Ривароксабан N=329* Препарат сравнения N=162* Комбинированная первичная конечная точка безопасности: большое кровотечение + клинически значимое небольшое кровотечение 10 (3,0 %, 95 % ДИ 1,6 %-5,5 %) 3 (1,9 %, 95 % ДИ 0,5 %-5,3 %) Большое кровотечение 0 (0,0 %, 95 % ДИ 0,0 %-1,1 %) 2 (1,2 %, 95 % ДИ 0,2 %-4,3 %) Любое кровотечение, возникшее в результате терапии 119 (36,2%) 45 (27,8 %) * выборка для анализа безопасности, т. е. все дети, которые были рандомизированы и получили по крайней мере одну дозу исследуемого лекарственного препарата Профиль эффективности и безопасности ривароксабана был сопоставимым у педиатрической популяции с ВТЭ и взрослой популяции с ТГВ/ТЭЛА, однако, соотношение субъектов с любым кровотечением было выше в педиатрической популяции с ВТЭ по сравнению со взрослой популяцией с ТГВ/ТЭЛА. Профилактика тромбозов у педиатрических пациентов с врождённым пороком сердца после операции Фонтена Эффективность и безопасность ривароксабана для профилактики тромбозов у 110 педиатрических пациентов с врождённым пороком сердца, которым была проведена операция Фонтена в течение 4-х месяцев до включения в исследование, были изучены в проспективном открытом исследовании (UNIVERSE), состоящем из 2-х частей (часть В с активным контролем), в котором ривароксабан применялся для профилактики тромбозов в течение 12 месяцев в сравнении с ацетилсалициловой кислотой у детей в возрасте от 2 до 8 лет с физиологически единственным желудочком, которым была проведена, операция Фонтена. Пациенты получали или дозу ривароксабана , скорректированную по массе тела ([n=76], чтобы экспозиция соответствовала 10 мг дневной дозы у взрослых), или ацетилсалициловую кислоту ([n=34], приблизительно 5 мг/кг). Таким образом, дозировки, изучавшиеся в исследовании UNIVERSE для профилактики тромбозов, были ниже и не могли быть получены из педиатрической дозы, одобренной для лечения ВТЭ. В исследовании UNIVERSE наблюдалось незначительное число тромбоэмболических событий (1 (1,6 %) в группе ривароксабана по сравнению с 3 (8,8%) в группе ацетилсалициловой кислоты), количество эпизодов кровотечения в исследуемых группах было сопоставимо: 5 (7,8 %) клинически значимых кровотечений (включая 1 большое) в группе ривароксабана по сравнению с 3 (8,8 %, ни одно из которых не было большим) в группе ацетилсалициловой кислоты. Пациенты с высоким риском тройного позитивного антифосфолипидного синдрома В спонсируемом исследователем рандомизированном открытом многоцентровом исследовании с заслеплённой оценкой конечных точек ривароксабан изучался в сравнении с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром с высоким риском тромбоэмболических событий (положительный результат для всех трёх тестов на антифосфолипидный синдром: наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину I). После включения 120 пациентов исследование было, прекращено досрочно по причине повышенной частоты тромбоэмболических событий у пациентов в группе ривароксабана . Средняя продолжительность периода наблюдения составила 569 дней. 59 пациентов были рандомизированы в группу ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин) и 61 — в группу варфарина (МНО 2,0–3,0). Тромбоэмболические события произошли у 12 % пациентов, рандомизированных в группу ривароксабана (4 ишемических инсульта и 3 инфаркта миокарда). У пациентов, рандомизированных в группу варфарина , события не были зарегистрированы. Большое кровотечение произошло у 4 пациентов (7 %) из группы ривароксабана и 2 пациентов (3 %) из группы варфарина . Фармакокинетика Абсорбция Представленная ниже информация основана на данных, полученных во взрослой популяции. Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация (С mах ) достигается через 2-4 часа после приёма таблетки. При приёме внутрь в виде таблеток дозировкой 2,5 мг и 10 мг ривароксабан всасывается практически полностью, при этом его биодоступность высокая (80–100 %) независимо от приёма пищи. В связи со сниженной степенью всасывания, при приёме внутрь таблеток дозировкой 20 мг натощак наблюдалась биодоступность 66 %. При приёме ривароксабана в виде таблеток дозировкой 20 мг во время еды отмечалось увеличение средней AUC на 39 % по сравнению с приёмом таблетки натощак, показывая практически полное всасывание и высокую биодоступность. Фармакокинетика ривароксабана практически линейна в дозах до 15 мг один раз в день при приёме натощак. В условиях приёма ривароксабана в виде таблеток дозировкой 10 мг, 15 мг и 20 мг во время еды наблюдается дозозависимость. При более высоких дозах ривароксабан демонстрирует абсорбцию, ограничиваемую растворением, с уменьшенной биодоступностью и пониженной скорости абсорбции с повышением дозы. Была продемонстрирована биоэквивалентность гранул для приготовления суспензии для приёма внутрь с зарегистрированными таблетками дозировкой 10 мг при приёме натощак, а также с таблетками дозировкой 20 мг при приёме во время еды. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной индивидуальной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30 до 40 %. Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Снижение на 29 % и 56 % в AUC и С mах соответственно в сравнении с приёмом таблетки наблюдалось при введении гранулята ривароксабана в проксимальный отдел тонкой кишки. Экспозиция препарата ещё более снижается при введении ривароксабана в дистальный отдел тонкой кишки или восходящую ободочную кишку. Таким образом, следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, поскольку это может повлечь снижение всасывания и, соответственно, экспозиции ривароксабана. Биодоступность (AUC и С mах ) ривароксабана 20 мг при приёме внутрь в виде измельчённой таблетки в смеси с яблочным пюре или суспендированной в воде, а также при введении через желудочный зонд с последующим приёмом жидкого питания, была сравнима с биодоступностью целой таблетки. Учитывая предсказуемый дозозависимый фармакокинетический профиль ривароксабана , результаты данного исследования биодоступности применимы также и к более низким дозам ривароксабана. Дети (см. раздел «Способ применения и дозы»). Распределение Связывание с белками плазмы у взрослых высокое и составляет приблизительно 92–95 %, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объём распределения — умеренный, V ss составляет приблизительно 50 л. Дети Специфичные в отношении детей данные о связывании ривароксабана с белками плазмы отсутствуют. Данные о фармакокинетике у детей после внутривенного введения ривароксабана отсутствуют. V ss у детей (возрастной диапазон от 0 до <18 лет) после перорального приёма ривароксабана , спрогнозированный с помощью популяционного фармакокинетического моделирования, зависит от массы тела и может быть описан с помощью аллометрической функции со средним значением 113 л для субъекта с массой тела 82,8 кг. Метаболизм и выведение У взрослых пациентов при приёме ривароксабана приблизительно ? дозы подвергаются метаболизму и в дальнейшем выводятся равными частями почками и через кишечник. Оставшаяся ? принятой дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в виде неизменённого действующего вещества главным образом за счёт активной почечной секреции. Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей. in vitro Дети Специфичные в отношении детей данные о метаболизме отсутствуют. Данные о фармакокинетике у детей после внутривенного введения ривароксабана отсутствуют. Клиренс у детей (возрастной диапазон от 0 до <18 лет) после перорального приёма ривароксабана , спрогнозированный с помощью популяционного фармакокинетического моделирования, зависит от массы тела и может быть описан с помощью аллометрической функции со средним значением 8 л/ч для субъекта с массой тела 82,8 кг. Средние геометрические значения периода полувыведения (T ? ), рассчитанные с помощью популяционного фармакокинетического моделирования, уменьшаются с уменьшением возраста и варьируются от 4,2 часа у подростков до примерно 3 часов у детей в возрасте 2–12 лет, до 1,9 и 1,6 часа у детей в возрасте 0,5–<2 лет и менее 0,5 года соответственно. Особые группы пациентов Пациенты с нарушением функции печени Клинические данные о применении ривароксабана у детей с нарушением функции печени отсутствуют. У взрослых пациентов с циррозом печени и нарушением функции печени лёгкой степени (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых испытуемых (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза). У пациентов с циррозом печени и нарушением функции печени средней степени (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами. Несвязанная AUC увеличилась в 2,6 раза. У этих пациентов также было снижено выведение ривароксабана почками, схожее с таковым у пациентов с нарушением функции почек средней степени. Данные по пациентам с нарушением функции печени тяжёлой степени отсутствуют. Подавление активности фактора Ха у пациентов с нарушением функции печени средней степени было увеличено в 2,6 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; увеличение протромбинового времени в схожей степени возрастало в 2,1 раза. Пациенты с нарушением функции печени средней степени были более чувствительны к ривароксабану , что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров между концентрацией ривароксабана и протромбиновым временем. (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты с нарушением функции почек Отсутствуют клинические данные о применении ривароксабана у детей в возрасте 1 года и старше со средней или тяжёлой степенью нарушения функции почек (скорость клубочковой фильтрации <50 мл/мин/1,73 м 2 (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»). У взрослых пациентов наблюдалось увеличение экспозиции ривароксабана , коррелировавшее со снижением почечной функции, которая оценивалась измерением клиренса креатинина. У пациентов с лёгкой (КлКр 50–80 мл/мин), средней (КлКр 30–49 мл/мин) и тяжёлой (КлКр 15-29 мл/мин) степенью нарушения функции почек концентрации ривароксабана в плазме крови (AUC) были повышены в 1,4-, 1,5- и 1,6 раза, соответственно. Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным. У пациентов с лёгкой, и тяжёлой степенью нарушения функции почек общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2,0 раза соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами; протромбиновое время также увеличивалось в 1,3, 2,2 и 2,4 раза соответственно. Данные о пациентах с КлКр <15 мл/мин отсутствуют. Предполагается, что ривароксабан не подвергается диализу в связи с высоким связыванием с белками плазмы крови. Пол У взрослых не было клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики среди мужчин и женщин. Анализ полученных данных не выявил существенных различий в экспозиции ривароксабана у детей разного пола. Масса тела У взрослых крайне низкая и крайне высокая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияла на концентрации ривароксабана в плазме крови (менее 25 %). У детей доза ривароксабана зависит от массы тела.