Миродеп Лонг таблетки с пролонг. высвоб. покрыт. п/о 500мг, №100 ОХФК

Торговое наименование МИРОДЕП® лонг Международное непатентованное наименование Вальпроевая кислота Лекарственная форма Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые плёночной оболочкой Состав Состав на одну таблетку 500 мг Действующие вещества: Вальпроевая кислота, в пересчёте на вальпроат натрия 167,0000 мг Вальпроат натрия 333,0000 мг Вспомогательные вещества: Магния алюминометасиликат 166,7000 мг Гипролоза 125,0000 мг Кремния диоксид коллоидный 14,3300 мг Магния стеарат 7,8300 мг Масса таблетки без оболочки 791,8600 мг Состав оболочки: Гипромеллоза Е6 19,8000 мг Титана диоксид 6,6000 мг Макрогол 6000 4,9500 мг Тальк 1,6500 мг Масса таблетки с оболочкой 824,8600 мг Описание Продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой белого или почти белого цвета с риской. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета. Фармакотерапевтическая группа Противоэпилептические средства; производные жирных кислот. Код АТХ N03AG01 Фармакологические свойства Фармакодинамика Противоэпилептический препарат, оказывающий центральное миорелаксирующее и седативное действие. Проявляет противоэпилептическую активность при различных типах эпилепсий. Вальпроевая кислота повышает содержание гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в центральной нервной системе (ЦНС) и активирует ГАМК-ергическую передачу. Фармакокинетика Абсорбция Абсорбция Биодоступность вальпроевой кислоты при приёме внутрь близка к 100%. Приём пищи не влияет на фармакокинетический профиль препарата. При приёме МИРОДЕП® лонг в дозе 1000 мг/сут минимальная плазменная концентрация (Сmin) составляет 44,7±9,8 мкг/мл, а максимальная плазменная концентрация (Сmax) составляет 81,6±15,8 мкг/мл. Время достижения максимальной плазменной концентрации (Тmax) составляет 6,58±2,23 ч. Равновесная плазменная концентрация достигается в течение 3–4 дней регулярного приёма препарата. Средний терапевтический диапазон сывороточных концентраций вальпроевой кислоты составляет 50–100 мг/л. При обоснованной необходимости достижения более высоких концентраций в плазме крови следует тщательно взвешивать соотношение ожидаемой пользы и риска возникновения побочных эффектов, в особенности дозозависимых, т.к. при концентрациях свыше 100 мг/л ожидается увеличение побочных эффектов вплоть до развития интоксикации. При плазменной концентрации свыше 150 мг/л требуется снижение дозы препарата. Распределение Распределение Объём распределения зависит от возраста и обычно составляет 0,13–0,23 л/кг массы тела или у пациентов молодого возраста 0,13–0,19 л/кг массы тела. Связь вальпроевой кислоты с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) высокая (90–95%), дозозависимая и насыщаемая. У пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной и печёночной недостаточностью связь с белками плазмы крови уменьшается. При тяжёлой форме почечной недостаточности концентрация свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты может повышаться до 8,5–20%. При гипопротеинемии общая концентрация вальпроевой кислоты (свободная + связанная с белками плазмы крови фракция) может не изменяться, но может и снижаться из-за увеличения метаболизма свободной (не связанной с белками плазмы крови) фракции вальпроевой кислоты. Вальпроевая кислота проникает в цереброспинальную жидкость и в головной мозг. Концентрация вальпроевой кислоты в цереброспинальной жидкости составляет 10% от её концентрации в сыворотке крови. Вальпроевая кислота выделяется в грудное молоко. В состоянии достижения равновесной концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови, её концентрация в грудном молоке составляет от 1% до 10% от её концентрации в сыворотке крови. Метаболизм Метаболизм Метаболизм вальпроевой кислоты осуществляется в печени путём глюкуронирования, а также бета-, омега- и омега-1-окисления. Выявлено более 20 метаболитов, метаболиты после омега-окисления обладают гепатотоксическим действием. Вальпроевая кислота не обладает индуцирующим эффектом на ферменты, входящие в метаболическую систему цитохрома Р450: в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроевая кислота не влияет на скорость как собственного метаболизма, так и на скорость метаболизма других веществ, таких как эстрогены, прогестагены и непрямые антикоагулянты. Выведение Выведение Вальпроевая кислота преимущественно выводится почками после конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-окисления. Менее 5% вальпроевой кислоты выводится почками в неизмененном виде. Плазменный клиренс вальпроевой кислоты у пациентов с эпилепсией составляет 12,7 мл/мин. Период полувыведения (Т1/2) составляет 15–17 ч. При комбинации с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, плазменный клиренс вальпроевой кислоты увеличивается, а Т1/2 уменьшается, степень этих изменений зависит от индукции микросомальных ферментов печени другими противоэпилептическими препаратами. Значения T1/2 у детей старше 2-х месяцев близки к таковым у взрослых. У пациентов с заболеваниями печени T1/2 вальпроевой кислоты увеличивается. При передозировке наблюдается увеличение Т1/2 до 30 ч. Гемодиализу подвергается только свободная фракция вальпроевой кислоты в крови (10%). Согласно ограниченным литературным данным у некоторых пациентов, принимающих эстроген-содержащие препараты, наблюдалось увеличение клиренса вальпроевой кислоты приблизительно на 20%, что может привести к уменьшению её сывороточной концентрации (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»). Была отмечена межиндивидуальная вариабельность. Недостаточно данных для установления достоверной взаимосвязи фармакокинетических и фармакодинамических параметров в связи с выявленным взаимодействием. На основании опубликованных данных, у детей младше 10 лет значения системного клиренса вальпроевой кислоты зависят от возраста. У новорожденных и детей в возрасте до 2- х месяцев клиренс вальпроевой кислоты более низкий по сравнению со взрослыми пациентами. У детей в возрасте 2–10 лет клиренс вальпроевой кислоты на 50% больше, чем у взрослых пациентов. Значения клиренса вальпроевой кислоты у детей и подростков старше 10 лет аналогичны таковым у взрослых пациентов. Особенности фармакокинетики при беременности При увеличении объёма распределения вальпроевой кислоты в III триместре беременности увеличивается её почечный и печёночный клиренс. При этом, несмотря на приём препарата в постоянной дозировке, возможно снижение сывороточных концентраций вальпроевой кислоты. Кроме этого, при беременности может изменяться связь вальпроевой кислоты с белками плазмы крови, что может привести к увеличению содержания в сыворотке крови свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты. Таблетки пролонгированного действия обладают следующими характеристиками: отсутствием времени задержки всасывания после приёма; продлённой абсорбцией; идентичной биодоступностью; меньшим значением Сmax (снижение Cmax приблизительно на 25%), но с более стабильной фазой плато от 4 до 14 ч после приёма; более линейной корреляцией между дозой и концентрацией препарата в плазме крови. Плацентарный барьер Плацентарный барьер Вальпроевая кислота проникает через плацентарный барьер. В некоторых публикациях оценивалась концентрация вальпроата в пуповине новорожденных детей при родах. Концентрация вальпроата в сыворотке пуповинной крови, отражающая концентрацию вальпроата в крови у плода, была такой же или несколько выше, чем в сыворотке крови у матери. Показания к применению Взрослые пациенты: в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами для: лечения генерализованных эпилептических приступов: клонических, тонических, тонико-клонических, абсансов, миоклонических, атонических; лечения синдрома Леннокса-Гасто; лечения парциальных эпилептических приступов, парциальных приступов с вторичной генерализацией или без неё; лечения и профилактики биполярных аффективных расстройств. Пациенты детского возраста старше 6 лет: в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами для: лечения генерализованных эпилептических приступов: клонических, тонических, тонико-клонических, абсансов, миоклонических, атонических; лечения синдрома Леннокса-Гасто; лечения парциальных эпилептических приступов, парциальных приступов с вторичной генерализацией или без неё. Противопоказания Повышенная чувствительность к вальпроату натрия, вальпроевой кислоте, вальпроату семинатрия, вальпромиду или к какому-либо из вспомогательных веществ препарата; • острый и хронический гепатит; • тяжёлые заболевания печени (особенно лекарственный гепатит) в анамнезе у пациента и/или его близких кровных родственников; тяжёлые поражения печени с летальным исходом при применении вальпроевой кислоты у близких кровных родственников пациента; тяжёлые нарушения функции печени или поджелудочной железы; печёночная порфирия; установленные митохондриальные заболевания, вызванные мутациями ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG), например, синдром Альперса-Хуттенлохера, и подозрение на заболевания, обусловленные дефектами γ-полимеразы; пациенты с установленными нарушениями карбамидного цикла (цикла мочевины) (см. раздел «Особые указания»); установленный первичный системный дефицит карнитина с нескорректированной гипокарнитинемией (см. раздел «Особые указания»); геморрагический диатез, тромбоцитопения; одновременный приём с мефлохином, препаратами зверобоя продырявленного; период беременности при эпилепсии, за исключением случаев отсутствия альтернативных методов лечения (см. раздел «Особые указания», «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»); период беременности при лечении и профилактике биполярных аффективных расстройств; женщины с сохранённым детородным потенциалом, если не выполнены все условия Программы предотвращения беременности (см. разделы «Особые указания», «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»); детский возраст до 6 лет. С осторожностью Заболевания печени и поджелудочной железы в анамнезе; врождённые ферментопатии; угнетение костномозгового кроветворении (лейкопения, тромбоцитопения, анемия); почечная недостаточность (требуется коррекция доз); гипопротеинемия (см. разделы «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы»); одновременный приём нескольких противосудорожных препаратов (из-за повышенного риска поражения печени); одновременный приём препаратов, провоцирующих судорожные припадки или снижающих порог судорожной готовности, таких как трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, производные фенотиазина, производные бутирофенона, хлорохин, бупропион, трамадол (риск провоцирования судорожных припадков); одновременный приём нейролептиков, ингибиторов моноаминоксидазы (МАО), антидепрессантов, бензодиазепинов (возможность усиления их эффектов); одновременный приём фенобарбитала, примидона, фенитоина, ламотриджина, зидовудина, фелбамата, оланзапина, пропофола, азтреонама, ацетилсалициловой кислоты (АСК), непрямых антикоагулянтов, циметидина, эритромицина, карбапенемов, рифампицина, нимодипина, руфинамида (особенно у детей), ингибиторов протеаз (лопинавира, ритонавира), колестирамина (в связи с фармакокинетическими взаимодействиями на уровне метаболизма или на уровне связи с белками плазмы крови возможно изменение плазменных концентраций этих лекарственных средств и/или вальпроевой кислоты, подробнее см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»); одновременное применение карбамазепина (риск потенцирования токсических эффектов карбамазепина и снижения плазменной концентрации вальпроевой кислоты); одновременное применение топирамата или ацетазоламида (риск развития энцефалопатии); у пациентов с имеющейся недостаточностью карнитин пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II (более высокий риск развития рабдомиолиза при приёме вальпроевой кислоты); одновременное применение с эстроген-содержащими препаратами. Применение при беременности и в период грудного вскармливания Беременность и лактация: Применение вальпроевой кислоты противопоказано: в период беременности при эпилепсии, за исключением случаев отсутствия альтернативных методов лечения (см. разделы "Особые указания", "Применение при беременности в период грудного вскармливания"); в период беременности при лечении и профилактике биполярных аффективных расстройств; у женщин с детородным потенциалом, если не выполнены все условия Программы предотвращения беременности (см. разделы "Особые указания", "Применение при беременности и в период грудного вскармливания"). Беременность Тератогенность, врождённые пороки и нарушения нервно-психического развития у детей, рождённых от матерей, получавших лечение вальпроевой кислотой, и мужчин, получавших лечение вальпроевой кислотой во время зачатия Риск, связанный с развитием эпилептических приступов во время беременности Во время беременности развитие генерализованных тонико-клонических эпилептических приступов и эпилептического статуса с развитием гипоксии могут представлять особый риск как для матери, так и для плода в связи с возможностью летального исхода. Риск, связанный с применением препарата во время беременности Риск, связанный с применением препарата во время беременности Экспериментальные исследования репродуктивной токсичности, проведенные на грызунах, продемонстрировали наличие тератогенного действия у вальпроевой кислоты. Было установлено, что вальпроевая кислота проникает через плацентарный барьер как у животных, так и у людей. Тератогенность и врожденные пороки развития Тератогенность и врожденные пороки развития Имеющиеся клинические данные продемонстрировали большую частоту формирования малых и тяжелых пороков развития, в частности, врожденных дефектов нервной трубки, черепно-лицевых деформаций, пороков развития конечностей и сердечно-сосудистой системы, гипоспадий, а также множественных пороков развития, затрагивающих разные системы органов у детей, родившихся у матерей, принимавших во время беременности вальпроевую кислоту, по сравнению с их частотой при приеме во время беременности ряда других противоэпилептических препаратов. Риск возникновения врожденных пороков развития у детей, родившихся у матерей с эпилепсией, получавших монотерапию вальпроевой кислотой во время беременности, был приблизительно в 1,5, 2,3, 2,3 и 3,7 раза выше по сравнению с монотерапией фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом и ламотриджином, соответственно. Данные мета-анализа, включавшего регистровые и когортные исследования, показали, что частота формирования врожденных пороков развития у детей, родившихся у матерей с эпилепсией, которые получали во время беременности монотерапию вальпроевой кислотой, составляла 10,73% (95% доверительный интервал 8,16-13,29%). Этот риск является большим, чем риск возникновения тяжелых врожденных пороков развития в общей популяции, составляющий 2-3%. Данный риск является дозозависимым, но пороговую дозу, ниже которой не существует такого риска, установить не представляется возможным. Доступные данные подтверждают увеличение количества случаев пороков развития. Наиболее распространенные типы пороков развития включают дефекты нервной трубки, дисморфизм лица, расщелины нёба, краниостеноз, пороки развития сердца, почек и мочеполовой системы, дефекты конечностей (включая двустороннюю аплазию радиуса и множественные аномалии различных систем организма). Вальпроевая кислота при внутриутробном воздействии может также приводить к ухудшению или потере слуха вследствие пороков развития ушей и/или носа (вторичный эффект), и/или прямого токсического действия на органы слуха. Нарушения психического и физического развития детей Нарушения психического и физического развития детей Показано, что внутриутробное воздействие вальпроевой кислоты может оказать нежелательные эффекты на психическое и физическое развитие детей. По-видимому, этот риск является дозозависимым, но пороговую дозу, ниже которой не существует такого риска, установить не представляется возможным. Точный гестационный период для риска развития этих эффектов не установлен и риск не исключен на протяжении всей беременности. Исследования детей дошкольного возраста, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, показали, что 30-40% таких детей имели задержки раннего развития (такие как задержка овладения навыками ходьбы и задержка речевого развития), а также более низкие интеллектуальные способности, плохие речевые навыки (собственная речь и понимание речи) и проблемы с памятью. Коэффициент умственного развития (индекс IQ), определенный у детей в возрасте 6 лет с анамнезом внутриутробного воздействия вальпроевой кислоты, был в среднем на 7-10 пунктов ниже, чем у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию других противоэпилептических препаратов. Несмотря на то, что нельзя исключить роль других факторов, способных нежелательно повлиять на интеллектуальное развитие детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, очевидно, что у таких детей риск интеллектуальных нарушений может быть независимым от индекса IQ матери. Данные по долгосрочным исходам являются ограниченными. Имеются данные, свидетельствующие в пользу того, что дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, имеют повышенный риск развития спектра аутистических расстройств (приблизительно 3-5-кратное увеличение риска), включая детский аутизм. Ограниченные данные свидетельствуют в пользу того, что у детей, подвергшихся внутриутробно воздействию вальпроевой кислоты, имеется большая вероятность (приблизительно в 1,5 раза) развития синдрома дефицита внимания и гиперактивности по сравнению с популяцией пациентов, которые не подвергались воздействию вальпроевой кислоты. У женщин как монотерапия вальпроевой кислотой, так и комбинированная терапия с включением вальпроевой кислоты, связаны с неблагоприятным исходом беременности. Доступные данные показали повышенный риск тяжёлых врождённых пороков развития и нарушений нервно-психического развития как при монотерапии вальпроевой кислотой, так и при комбинированной противоэпилептической терапии, по сравнению с популяцией, не получавшей вальпроевую кислоту. Риск для детей, рожденных от мужчин, получавших лечение вальпроевой кислотой во время зачатия Риск для детей, рожденных от мужчин, получавших лечение вальпроевой кислотой во время зачатия Данные двух стран ретроспективного обсервационного исследования электронных медицинских карт, проведенного в трех европейских странах, указывает на тенденцию к увеличению риска нарушений нервно-психического развития детей (в возрасте от 0 до 11 лет), рождённых от мужчин, получавших лечение вальпроатами во время зачатия, по сравнению с мужчинами, которые получали лечение ламотриджином или леветирацетамом. Данные из третьей страны в настоящее время находятся на этапе анализа. Необходимы дальнейшие исследования этого потенциального риска. Этот потенциальный риск, необходимость эффективной контрацепции и возможность применения альтернативных вариантов терапии должны обсуждаться с пациентами мужского пола, имеющими репродуктивный потенциал. Одновременное применение с эстроген-содержащими препаратами Одновременное применение с эстроген-содержащими препаратами Вальпроевая кислота не уменьшает терапевтическую эффективность гормональных контрацептивов. Тем не менее, препараты, содержащие эстроген, включая эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут увеличить клиренс вальпроевой кислоты, что может привести к уменьшению ее сывороточной концентрации и, как следствие, уменьшению ее эффективности. Необходимо контролировать концентрацию вальпроевой кислоты в сыворотке крови и клиническую эффективность (контроль приступов и контроль настроения) при назначении или отмене эстроген-содержащих лекарственных препаратов. Вопрос о необходимости применения или возможности прекращения применения препарата должен решаться до начала его применения или пересматриваться в случае, если женщина, принимающая препарат, планирует беременность (см.